Adrenoleuko­dystrophie: FDA stoppt Studie zu einer in Europa bereits zugelassenen Gentherapie

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Cambridge/Massachusetts – Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat eine Phase-3-Studie zur Gentherapie der zerebralen Adrenoleukodystrophie (CALD) unterbrochen, die in Europa bereits als Skysona zugelass­en ist. Grund war das Auftreten eines myelodysplastischen Syndroms bei 1 Patienten und 2 Verdachts­fälle, die möglicherweise auf ein Wahl des Promotergens zurückzuführen sind.

Ursache der CALD sind Mutationen im ABCD1-Gen. Es enthält die Information für das Adrenoleukodystro­phie­­­protein, das für den Transport von sehr langkettigen Fettsäuren vom Zytosol in das Peroxisom der Zellen benötigt wird. Bei einem Ausfall des ABCD1-Proteins kommt es zur Ablagerung der Fettsäuren in den Zellen. Bei der CALD, der schwersten Form der Adrenoleukodystrophie, führt dies zu Störungen in den Neben­nierenrinden sowie im Zentralnervensystem.

Die Erkrankung beginnt im frühen Kindesalter und führt unbehandelt innerhalb weniger Jahre zum Tod. Die Häufigkeit wird mit 1 auf 20.000 Geburten angegeben. Betroffen sind vor allem Jungen, da sich das ABCD1-Gen auf dem X-Chromosom befindet und damit die „Sicherheitskopie“ auf dem anderen X-Chro­mosom fehlt.

Die einzige Behandlungsoption war bisher eine allogene hämatopoetische Stammzelltherapie, bei der das Knochenmark des Patienten mit Zellen eines Spenders neu besiedelt wird. Um die irreversiblen Schäden zu verhindern, muss die Behandlung so früh wie möglich durchgeführt werden. In der Kürze der Zeit wird häufig kein geeigneter Spender gefunden.

Die von der US-Firma bluebird bio aus Cambridge/Massachusetts entwickelte Gentherapie ermöglicht eine autogene Stammzellbehandlung. Dafür werden die hämatopoetischen Stammzellen des Patienten in einem Labor des Herstellers mit einer intakten Version des ABCD1-Gens ausgestattet. Diese werden dem Patienten nach einer myeloablativen Konditionierung, die die erkrankten Stammzellen aus dem Knochenmark beseitigt, in einer einmaligen Infusion verabreicht.

Die Ergebnisse der ersten klinischen Studien waren erfreulich. Die Zwischenauswertung einer Phase-2/3-Studie ergab, dass bei 27 von 30 Kindern 24 Monate nach der Gentherapie die motorischen Funktionen und die Kommunikationsfähigkeit weitgehend erhalten geblieben waren. Der Ausschuss für Humanarz­nei­mittel der europäischen Arzneimittelagentur EMA gab deshalb kürzlich grünes Licht für eine Zulas­sung von Skysona. Die US-Arzneimittelbehörde FDA entschloss sich dagegen, weitere Studienergebnisse abzuwarten.

Ein Zwischenfall hat jetzt zu einem vorübergehenden Stopp der Studie geführt. Ein Patient erkrankte etwa 1 Jahr nach der Behandlung an einem myelodysplastischen Syndrom (MDS), das eine Vorstufe einer Leukämie ist. Bei 2 weiteren Patienten wurden in den Knochenmarkzellen genetische Veränderungen gefunden, die auf die Entwicklung eines MDS hindeuten.

Als möglicher Verursacher wird der Promoter des ABCD1-Gens vermutet. Die Aufgabe des Promoters besteht darin, die Expression des Gens sicherzu­stellen. Um eine hohe Produktion des Adrenoleukodystro­phieproteins zu garantieren, wurde nach Informationen von Science ein besonders starker Promoter gewählt, der möglicherweise weitere Gene in der Umgebung aktiviert hat.

Bei einer Gentherapie wird das Gen mithilfe eines Virus in das Erbgut eingeschleust. An welcher Stelle dies geschieht, ist mehr oder weniger zufällig. Bei den betroffenen Patienten könnte der Einbau in der Nähe von Genen erfolgt sein, deren Aktivierung zu einem unkontrollierten Zellwachstum führt.

Sollte sich der Verdacht erhärten, müsste die Gentherapie überarbeitet und unter Umständen erneut klinisch getestet werden. Für den Hersteller und die Gentherapie wäre dies ein Rückschlag. Die Gen­the­rapie von hämatopoetischen Stammzellen hat in der Vergangenheit schon mehrmals zu einem Krebs­wachstum geführt.

Anfangs wurde dies auf die Verwendung von Retroviren zurückgeführt, die sich schwe­rer kontrollieren lassen. Bei Lentiviren sahen sich die Forscher bisher auf der sicheren Seite. Nachdem es in den letzten Jahren zu keinen Zwischenfällen gekommen war, wurden die Einsatzgebiete ausgeweitet. Bluebird bio hat beispielsweise Gentherapien für die Sichelzellanämie oder zur Thalassämie entwickelt (letztere ist in Europa zugelassen).

Im Februar musste bluebird bio 2 Studien zur Gentherapie der Sichelzellanämie stoppen, nachdem ein Teilnehmer eine MDS entwickelt hatte. Die Firma konnte die Studien jedoch bereits im März wieder aufnehmen, nachdem Experten zu dem Schluss gekommen waren, dass das Virus wahrscheinlich nicht für die Erkrankung verantwortlich war. Bei der Gentherapie der zerebralen Adrenoleukodystrophie scheint dagegen ein Zusammenhang zu bestehen. © rme/aerzteblatt.de