CGRP-Antagonist Atogepant kann Migräneattacken vorbeugen

/Maridav, stock.adobe.com

Washington – Der Wirkstoff Atogepant, ein Antagonist des „Calcitonin Gene-Related Peptide“ (CGRP) mit einer langen Halbwertzeit im Blut, hat in einer Phase-3-Studie die Zahl der Schmerztage von Migräne-Patienten gesenkt.

Die im New England Journal of Medicine (NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2035908) publizierten Ergebnisse zeigen, dass die neue Wirkstoffgruppe der „Gepante“, die zur Akutbehandlung der Migräne entwickelt wurde, sich auch zur Migräneprophylaxe eignet und damit zu einer Alternative der CGRP-Antikörper werden könnte.

Die Bedeutung von CGRP, die im Kopfbereich die Blutgefäße erweitern, für die Pathogenese der Migräne wird durch den erfolgreichen Einsatz von monoklonalen Antikörpern bestätigt. Derzeit sind mehrere Mittel zugelassen, die CGRP (Eptinezumab, Fremanezumab, Galcanezumab) oder seinen Rezeptor (Erenumab)„neutralisieren“.

Zur Behandlung von Schmerzattacken sind CGRP wegen der langsamen Freisetzung nach der subku­tanen Injektion nicht geeignet. Anders ist dies bei CGRP-Antagonisten, die als „kleine“ Moleküle nach der oralen Gabe rasch vom Darm resorbiert werden.

In den USA sind mit Rimegepant und Ubrogepant bereits zwei „Gepante“ zur Akuttherapie zugelassen. Der CGRP-Antagonist Atogepant könnte das erste Mittel der neuen Wirkstoffklasse sein, das sich zur Migräneprophylaxe eignet. Der Wirkstoff erreicht erst nach 1 bis 2 Stunden seine maximale Plasmakon­zentration (was für die Akutbehandlung von Migräneattacken zu spät ist), die Eliminationshalbwertzeit ist jedoch mit 11 Stunden lang genug, um bei einer einmal täglichen Einnahme ausreichende Wirkstoff­spiegel für eine Prophylaxe zu erreichen.

Der Hersteller hat Atogepant in der Phase-3-Studie ADVANCE prüfen lassen, an der 873 Patienten teilnahmen, die an 4 bis 14 Tagen des Monats unter Migräneattacken litten. Die Patienten wurden in 4 Gruppen über 12 Wochen mit Atogepant in der Tagesdosis von 10 mg, 30 mg oder 60 mg oder mit Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung in der mittleren Anzahl von monatlichen Migränetage.

Vor der Behandlung hatten die Patienten im Durchschnitt zwischen 7,0 bis 7,5 Tagen unter Kopfschmer­zen gelitten. Unter der Behandlung mit 10 mg Atogepant kam es zu einem Rückgang um 3,7 Tage, unter der Dosis von 30 mg Atogepant waren es 3,9 Tage und unter der Dosis von 60 mg 4,2 Tage weniger.

Nach den Berechnungen von Jessica Ailani vom Georgetown University Hospital in Washington und Mitarbeitern war die Differenz zur Placebogruppe, wo die Zahl der Schmerztage um 2,5 Tage zurückging, bei allen 3 Dosierungen signifikant: Die Differenz betrug unter der niedrigen 10 mg-Dosierung 1,2 Tage (95-%-Konfidenzintervall 0,6 bis 1,8 Tage). Unter der mittleren Dosis von 30 mg waren es 1,4 Migräne­tage (0,8 bis 1,9 Tage) weniger und unter der höchsten Dosis von 60 mg waren es 1,7 Tage (1,2 bis 2,3 Tage) weniger.

Auch in den sekundären Endpunkten wie der Zahl der Kopfschmerztage pro Monat, der Häufigkeit einer 50-%igen Reduktion der monatlichen Migränetage und in den Fragebögen zur Lebensqualität (hier teilweise mit Ausnahme der niedrigsten Dosierung) waren die Ergebnisse in der Atogepantgruppe signifikant besser.

Die Verträglichkeit von Atogepant scheint gut zu sein. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Obsti­pation (6,9 bis 7,7 % in den verschiedenen Dosierungen gegenüber 0,5 % bei Placebo), Übelkeit (4,4 bis 6,1 % versus 1,8 % für Placebo) und Infektionen der oberen Atemwege (3,9 bis 5,7 % versus 4,5 % für Placebo). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer und führten nicht zum Abbruch.

Ein mögliches Problemfeld sind Störungen der Leberfunktion. Die klinische Entwicklung eines früheren CGRP-Antagonisten (Telcagepant) war wegen Erhöhung der Leberenzyme abgebrochen worden. In der ADVANCE-Studie kam es unter der Behandlung mit Atogepant bei 5 Teilnehmern zu einem Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-fache der oberen Grenze des Normalbereichs.

Es wurden zwar keine schwerwiegenden Fälle von Lebererkrankungen gemeldet, und in keinem Fall waren die Hy-Kriterien einer Hepatotoxizität erfüllt. Die Arzneimittelbehörden dürften jedoch auf Vorsichtsmaßnahmen wie der Kontrolle der Leberwerte bestehen. In den USA ist der Einsatz von Ubrogepant bei gleichzeitiger Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert.

© rme/aerzteblatt.de