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Medizin

Malignes Melanom: Onkolytisches Virus überzeugt nicht als Partner für die Checkpointblockade

Dienstag, 21. September 2021

/Ocskay Mark, stock.adobe.com

Die Phase-3-Studie MASTERKEY-265 prüfte den Einsatz des onkolytischen Virus Talimogen laherpa­repvec (T-Vec) zusätzlich zum Checkpointinhibitor Pembrolizumab (Pembro) bei Patienten mit nicht resektablem Melanom des Stadiums IIIB–IVM1c. Die Kombination konnte aber das progressions­freie und Gesamtüberleben nicht signifikant gegenüber Placebo plus Pembrolizumab verbessern.

T-Vec alleine hatte in der randomisierten Phase-3-Studie OPTiM (2021; DOI: 10.1186/s40425-019-0623-z) bei Patienten mit nicht resektablem, lokal oder entfernt metastasiertem Melanom des Stadiums IIIB–IVM1c häufiger und länger anhaltend zu einem Ansprechen als die Gabe von Granulozyten-Makropha­gen­kolonien stimulierendem Faktor (GM-CSF). Die Monotherapie mit dem onkolytischen Virus wurde daraufhin in der entsprechenden Indikation zugelassen.

Lange erwartet wurden die Ergebnisse der Phase-3-Studie zur Kombination von T-Vec plus Pembro in der Hoffnung, dass die Therapie mit dem onkolytischen Virus nicht nur am Injektionsort onkolytisch wirkt, sondern auch die Immunantwort insgesamt stimuliert und so die Checkpointblockade mit Pembro unterstützt. Diese Hoffnung bestätigte sich in der MASTERKEY-265-Studie nicht, wie Helen J. Gogas von der National and Kapodistrian University in Athen anlässlich des virtuellen ESMO-Kongresses 2021 berichtete.

Randomisiert worden waren 692 Patienten mit nicht resektablem, lokal oder entfernt metastasierten Melanom des Stadiums IIIB-IVM1c ohne klinisch aktive Hirnmetastasen, die bislang noch keine Therapie mit einem Inhibitor des Checkpoints Programmed-Death 1 (PD-1) erhalten hatten und injizierbare Tumoren aufwiesen. Mehr als die Hälfte der Patienten hatten eine Erkrankung des Stadiums IVM1c, 37,3 % erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel und 66,8 % waren positiv für den Biomarker Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1+).

Die Patienten erhielten je zur Hälfte eine Therapie mit T-Vec plus Pembro (n = 346) oder mit Placebo plus Pembro (n = 346). Dabei wurde T-Vac zunächst in einer Dosis von ≤ 4 x 106 PFU (Plaque-forming units)/ml und 3 Wochen später in einer Dosis von ≤ 4 x 108 PFU/ml in Tumore injiziert.

Die weitere Applikation erfolgte bis zur 5. Dosis 2-wöchentlich und danach 3-wöchentlich mit ≤ 4 x 108 PFU/ml. Pembro wurde alle 3 Wochen in einer Dosis von 200 mg i.v. eingesetzt. Koprimäre End­punkte der Studie waren das verblindet und unabhängig nach mRECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Nach median 31,0 Monaten war das PFS im Median mit T-Vec + Pembro zwar numerisch, nicht aber statistisch signifikant länger als mit Placebo + Pembro (14,3 Monate versus 8,5 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,86; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,71 – 1,04; p = 0,13). Nach 1 Jahr waren im T-Vec-Arm noch 53,8 % der Patienten ohne Progress, im Placeboarm 45,7 %, nach 2 Jahren war der Unterschied mit 41,9 % bzw. 38,6 % geringer.

Das mediane OS war im T-Vec-Arm noch nicht erreicht, betrug im Kontrollarm 49,2 Monate und war damit ebenfalls in den beiden Studienarmen nicht signifikant unterschiedlich (HR 0,96; 95-%-KI 0,76 – 1,24; p = 0,74). Zwar waren die Daten für die OS-Analyse noch nicht reif, die Wahrscheinlichkeit für einen sich im Verlauf entwickelnden Vorteil ist aber äußerst gering, erklärte Gogas. Werde für das PFS noch das OS zeigte sich eine Subgruppe, die möglicherweise doch von der Kombination von T-Vec und Pembro profitieren könnte.

Immerhin stieg die Rate der unerwünschten behandlungsassoziierten Effekte (TRAE) eines Grads 3 und höher mit der Hinzunahme von T-Vec zu Pembro kaum an (46,7% mit T-Vec + Pembro versus 44,0% mit Placebo + Pembro). Unerwartete Sicherheitssignale traten laut Gogas nicht auf.

Prof. Dr. James Larkin vom The Royal Marsden Institut in London zeigte sich in seiner Diskussion ent­täuscht von den Ergebnissen, sieht aber weiterhin eine Rolle der Monotherapie mit T-Vec bei bestimm­ten Patienten mit nicht resektablem Melanom des Stadiums IIIB–IVM1c, die sich mit injizier­baren Läsionen präsentieren oder solchen mit Kontraindikationen für eine Checkpointblockade. Zudem ist seiner Meinung nach nicht auszuschließen, dass andere Kombinationen mit T-Vec sinnvoll sein könnten. Diese müssen aber gut biologisch begründet werden, forderte er. © fk/aerzteblatt.de

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