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Medizin

Gutes Ansprechen fortgeschrittener kolorektaler Karzinome mit KRAS-G12C-Mutation auf duale zielgerichtete Therapie

Dienstag, 21. September 2021

/Kateryna_Kon, stock.adobe.com

Berlin/Köln – Etwa 3-4 % aller kolorektalen Karzinome (CRC) weisen eine KRAS-G12C-Treibermutation auf. Diese KRAS-Alteration geht mit einer reduzierten Effektivität von Cetuximab einher. Eine KRAS-G12C-gerichtete Therapie mit Asagrasib zeigt jetzt alleine, aber vor allem in Kombination mit Cetuximab eine vielversprechende Wirksamkeit.

Adagrasib ist ein in der Entwicklung befindlicher KRAS-G12C-Inhibitor, der irreversibel und selektiv an das durch die G12C-Mutation veränderte KRAS-Protein bindet und es so in einem inaktiven Zustand hält. Damit werden Signalwege, die für Proliferation und Überleben der Zellen relevant sind, gehemmt. Beim CRC könnte die gleichzeitige Hemmung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) von Bedeutung sein, da über EGFR eine Feedback-Reaktivierung von KRAS auftritt.

Anlässlich des virtuellen ESMO-Kongresses 2021 stellte Jared Weiss vom Lineberger Comprehensive Cancer Center der Universität von North Carolina in Chapel Hill erste vorläufige Ergebnisse von 2 Kohorten von Patienten mit nicht resektablem oder metastasierten CRC der Phase-1/2-Studie KRYSTAL-1 vor, in der Adagrasib bei unterschiedlichen soliden Tumoren eingesetzt wird.

46 Patienten hatten Adagrasib als Monotherapie (600 mg 2 Mal täglich), 32 in Kombination mit dem gegen EGFR gerichteten Antikörper Cetuximab (400 mg/m2 gefolgt von 250 mg/m2 1 Mal wöchentlich oder 500 mg/m2 alle 2 Wochen) erhalten. Die Zahl der Vortherapien lag im Median bei 3, andere zielgerichtete Mutationen waren kaum nachweisbar, wie Weiss erläuterte.

Eine Adagrasib-Monotherapie erhielten 46 Patienten mit CRC, die im Median bereits 3 vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Die mediane Beobachtungsdauer lag bei 8,9 Monaten. Fast alle Patienten (91 %) entwickelten behandlungsassoziierte Nebenwirkungen (TRAE), die bei 30 % auch einen Grad 3 oder 4 erreichten. Grad-5-TRAE wurden nicht registriert.

Für 45 Patienten lagen Daten zur klinischen Aktivität der Monotherapie mit Adagrasib vor. Die Ansprechrate (ORR) lag bei 22 % (10 von 45 Patienten, ein nicht bestätigtes partielles Ansprechen [PR]), bei 64 % (29 von 45 Patienten) war die Krankheit stabil, sodass sich eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 87 % ergab. Ein Ansprechen wurde im Median bereits in der 1. Kontrolluntersuchung festgestellt und dauerte im Median 4,2 Monate an. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,6 Monate.

Die häufigsten behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse (TRAE) waren Diarrhoe (63 %), Nausea (57 %), Fatigue (46 %) und Erbrechen (46 %). Eine Grad 3 oder 4 erreichten TRAE bei 30% der Patienten, am häufigsten waren wiederum Diarrhoen (7 %). Grad-5-Toxizitäten wurden nicht berichtet und in keinem Fall führten TRAE zum Behandlungsabbruch, betonte Weiss.

Noch vielversprechender waren die Ergebnisse in der Kohorte von Patienten, die Adagrasib plus Cetuximab erhalten hatten. Die mediane Beobachtungsdauer lag hier bei 7 Monaten. Von 28 auswertbaren Patienten dieser Kohorte erreichten 43 % ein Ansprechen (12 von 28 Patienten mit 2 Patienten mit nicht bestätigtem PR) und 57 % eine stabile Erkrankung, sodass die DCR bei 100 % lag. Auch hier trat ein Ansprechen früh auf und zum Zeitpunkt der Analyse erhielten immer noch 71 % (20 von 28) der Patienten die Therapie.

Alle Patienten entwickelten TRAE, aber die Rate von TRAE des Grads 3/4 war mit 16 % nicht höher als bei Adagrasib-Monotherapie und auch hier verstarb kein Patient infolge von TRAE. Zu den überwiegend gastrointestinalen TRAE traten typische dermatologische TRAE der EGFR-Hemmung hinzu wie Hautausschläge und trockene Haut.

Insgesamt bezeichnete Prof. Weiss die Ergebnisse mit Adagrasib sowohl in Mono- als auch Kombinationstherapie zusammen mit Cetuximab bei vielfach vorbehandelten Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem CRC als viel versprechend. Aktuell wird die Kombination von Adagrasib plus Cetuximab in der Phase-3-Studie KRYSTAL-10 als Zweitlinientherapie bei Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem fortgeschrittenen oder metastasierten CRC untersucht. © fk/aerzteblatt.de

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