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Medizin

Triple-negatives Mammakarzinom: Pembrolizumab neoadjuvant und adjuvant könnte Standard werden

Donnerstag, 23. September 2021

/Sebastian Kaulitzki, stock.adobe.com

Berlin/Köln – Bei frühem, triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) mit hohem Risiko senkt eine neo­adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab plus Chemotherapie und eine adjuvante Pembrolizumab-Monotherapie nach der Operation die Rate der Krankheitsereignisse nach 3 Jahren im Vergleich zu Chemotherapie alleine.

Der Unterschied ist signifikant und für die Patientinnen klinisch relevant. Das belegen Daten der KEYNOTE-522-Studie, die bei der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2021 vorgestellt worden sind.

„Nachdem frühere Analysen bereits eine signifikante Erhöhung des Anteils der Patientinnen mit patho­logischer Komplettremission (pCR) durch Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo ergeben hatten, ist nun auch klar, dass die Kombination aus Immuntherapie und Zytostatika das krankheitsfreie Überleben verbessert“, sagte Peter Schmid, Professor am Barts Cancer Institute der Queen Mary University in London. Schmid präsentierte die Daten bei der virtuellen ESMO-Tagung (Annals of Oncology 2021; DOI: 10.1016/j.annonc.2021.06.014).

Frühe, high-grade triple-negative Mammakarzinome (TNBC) sind mit einem hohen Risiko für Rezidive oder Fernmetastasierung assoziiert. Eine neoadjuvante Chemotherapie mit dem Ziel, den Tumor möglichst brusterhaltend resezierbar zu machen, ist Standard. Durch die Chemotherapie können außerdem Tumorantigene freigesetzt werden, die vom Immunsystem als entartet erkannt werden. Checkpointinhibitoren wie Pembrolizumab verstärken endogene Immunantworten. Nachdem für Pebrolizumab, ein Anti-PD-1-Antikörper, eine Antitumoraktivität gegenüber fortgeschrittenen TNBC belegt worden ist, wird der Antikörper auch bei frühem TNBC geprüft.

Keynote-522 ist eine prospektiv randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-3-Studie, in die 1.174 erwachsene Patientinnen mit neu diagnostiziertem TNBC (T1cN1-2 oder T2-4 N0-2) aufge­nommen worden sind. Fast 52 % waren nodalpositiv und 26 % T3/T4. Die Teilnehmerinnen wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert in eine Gruppe, die Pembrolizumab (Pembro; 200 mg alle 3 Wochen) für 24 Wochen erhielt und eine 2. Gruppe mit Placebo.

Alle Patientinnen wurden in dieser neodjuvanten Phase parallel zu Pembro oder Placebo für 12 Wochen mit Carboplatin plus Paclitaxel behandelt und für die weiteren 12 Wochen mit Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid. Anschließend wurde operiert. Die Verumgruppe der neoadjuvanten Therapiephase erhielt in derselben Dosierung für weitere 27 Wochen (9 Zyklen) Pembro und die Kontroll­gruppe Placebo.

Bei einer ersten Interimanalyse zeigte sich eine um 13,6 %-punkte erhöhte Rate der pCR (ypT0/Tis ypN0) unter Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo (NEJM, 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa1910549). Die pCR (Resektate Brust-/Lymphknotengewebe) ist der 1. primäre Endpunkt der KEYNOTE-522-Studie.

Wird eine pCR erreicht, ist die Langzeitprognose gut. Bei der ESMO2021 sind Ergebnisse zum 2. primären Endpunkt vorgestellt worden, dem EFS. Sie sind nach median 39,1 Monaten erhoben worden.

Das ereignisefreie Überleben ist in der KEYNOTE-522-Studie definiert als Zeit zwischen Randomisierung bis zum Krankheitsprogress, der eine Operation ausschließt, ein lokales Rezidiv oder Fernmetastasen, ein zweiter primärer Tumor oder Tod jeglicher Ursache.

Die aktuelle Analyse ergab für das EFS eine Rate von 84,5 % nach 36 Monaten für die Gruppe mit der Checkpointinhibitortherapie und von 76,8 % für die Gruppe mit Placebobehandlung, ein Unterschied von 7,7 %-punkten. 15,7 % in der Teilnehmerinnen in der Pembro/Chemogruppe hatten nach 3 Jahren ein Krankheitsereirgnis und 23,8 % in der Placebo/Chemogruppe (Hazard Ratio [HR]: 0,63; p = 0,00031).

„Die Differenz war nicht nur statistisch hoch signifikant, sondern auch klinisch relevant“, sagte Schmid. 20,3 % der Krankheitsereignisse bei Patientinnen in der Placebo/Chemogruppe seien Fernmestastasen gewesen, aber nur 12,8 % bei Teilnehmerinnen aus der Pembro/Chemogruppe.

Weniger lokale Rezidie und Fernmetastasen

Vorteile durch die Immuntherapie bestanden über alle Subgruppen hinweg. Bei den Patientinnen mit pCR zum Zeitpunkt der Operation waren nach 36 Monaten 94,4 % in der Pembro/Chemogruppe ohne Krankheitsereignis und 92,5 % aus der Placebo/Chemogruppe. In der Gruppe ohne pCR zum Zeitpunkt der Op waren 67,4 % nach 36 Monaten ereignisfrei, aber nur 56,8 % in der Gruppe Placebo/Chemo.

„Auch hier zeigt sich: Die pathologische Komplettremission ist ein Prädiktor für das ereignisfreie Überleben und die pCR-Raten sind mit Pembrolizumab höher als mit Chemotherapie alleine.“ Es gebe einen Trend zu einem höheren Gesamtüberleben unter der Immuntherapie, für eine definitive Bewertung sei es aber noch zu früh.

Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse traten unter Pembrolizumab häufiger auf als in der Placebogruppe, vor allem in der neoadjuvanten Phase, ließen sich aber nach Angaben von Schmid bei den meisten Patientinnen kontrollieren.

Pembrolizumab könnte neuer Standard werden

„Mit Verbesserungen bei den pathologischen Komplettremissionen und dem ereignisfreien Überleben von Pembrolizumab gegenüber Placebo in der Neoadjuvanz und Adjuvanz hat die Studie ihre beiden primären Endpunkte erreicht und klinisch relevante Vorteile durch Pembrolizumab ergeben“, resümierte Schmid.

„Es könnte neuer Standard werden, Checkpointinhibitoren in die neoadjuvante und adjuvante Behand­lung von Patientinnen mit Hochrisiko-TNBC zu intergrieren“, kommentierte Lisa A. Carey vom Medical Center der University of North Carolina in Chapel Hill in einer Plenary Session. Auf Basis der KEYNOTE-522-Studiendaten ist in den USA die entsprechende Zulassung bereits erteilt worden. © nsi/aerzteblatt.de

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