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Medizin

EGFR-mutiertes NSCLC auch nach Osimertinib-­Resistenz therapierbar

Samstag, 25. September 2021

/psdesign1, stock.adobe.com

Lugano – Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom mit aktivierenden Mutationen des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) lässt sich mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wirksam be­han­deln, aber diese Wirkung lässt aufgrund von Resistenzentwicklungen mit der Zeit nach.

Die bislang wirksamste zugelassene Substanz ist der Drittgenerationsinhibitor Osimertinib, der als Therapie der Wahl in der Erstlinienbehandlung von EGFR-mutierten NSCLC gilt. Auch gegen Osimertinib treten Resistenzen auf, die sich wiederum mit einer Kombination aus einem Antikörper und einem weite­ren Drittgenerations-EGFR-TKI behandeln lassen, wie Natasha Leighl vom Princess Margaret Cancer Center in Toronto beim virtuellen ESMO-Kongress berichtete (DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.1797).

Resistenzen gegenüber Osimertinib sind in der Regel entweder durch zusätzliche Mutationen im EGFR-Gen oder durch Veränderungen des MET-Onkogens (meist Genamplifikationen) bedingt. Deshalb wurden weitere Inhibitoren entwickelt: Lazertinib ist ein Drittgenerations-EGFR-Inhibitor, der auch bei gegen Osimertinib-resistenten Tumorzellen wirkt und liquorgängig ist.

Der bispezifische monoklonale Antikörper Amivantamab hemmt sowohl den EGFR- als auch den MET-Rezeptor und ist in den USA bereits zur Behandlung von NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen zugelassen. In die Phase-II-Studie CHRYSALIS wurden Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC einge­schlos­sen, die nach einer Osimertinib-Therapie progredient gewesen waren.

Eine Kohorte von Patienten, die größenteils Resistenzmutationen im EGFR-Gen (C797S oder andere) oder eine MET-Amplifikation aufwiesen, erhielten Amivantamab als Monotherapie, eine 2. Kohorte von unselektierten, aber ebenfalls gegen Osimertinib resistenten Patienten, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, wurden mit der Kombination aus Amivantamab und Lazertinib behandelt. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate.

In der Monotherapiekohorte von 121 Patienten, die zu 85 % einen EGFR- bzw. MET-basierten Mechanis­mus der Resistenz gegen Osimertinib aufwiesen, lag die Ansprechrate nach median 6,9 Monaten Nachbe­ob­achtungszeit bei 19 %. In der Kombinationsgruppe, in der lediglich 38 % der 45 Patienten eine EGFR-/MET-basierte Resistenz hatten, lag sie mit 36 % etwa doppelt so hoch.

Die kombinierten Raten an Remissionen und Krankheitsstabilisierungen (Clinical Benefit Rate) betrugen in den beiden Kohorten 48 % und 64 %. Auch die mediane Dauer des Ansprechens war in der Mono­thera­­­pie­­kohorte mit 5,9 Monaten kürzer als in der Kombinationsgruppe, wo sie bei 9,6 Monaten lag. Eine intrakranielle Progression trat in beiden Kohorten selten auf (17 % in der Monotherapie- und 7 % in der Kombinationskohorte). Das Sicherheitsprofil für beide Substanzen ergab keine bislang unbekannten Nebenwirkungen.

Dass die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib ähnlich wirksam ist, wenn die gegen Osimertinib resistenten Patienten in der Zwischenzeit eine platinhaltige Chemotherapie bekommen haben, zeigen die ersten Ergebnisse der CHRYSALIS-2-Studie (DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.1798), die Catherine Shu von der Columbia University in New York beim ESMO-Kongress präsentiert.

Eine Kohorte von 116 solchen Patienten erhielt hier die experimentelle Kombination – je etwa zur Hälfte als Dritt- oder Viertlinientherapie oder aber in einer noch höheren Therapielinie. In der ersten dieser beiden Gruppen betrug die Rate an bestätigten Remissionen 41 %, bei den in Fünft- oder höherer Linie behandelten war sie mit 21 % lediglich etwa halb so hoch.

Die Kombination aus niedermolekularem EGFR-Inhibitor und EGFR-/MET-Antikörper ist also auch ohne vorherige molekulare Selektion der Patienten wirksamer als die Monotherapie mit dem Antikörper. Die alleinige Hemmung der extrazellulären, Liganden-bindenden Epitope beider Rezeptoren scheint also weniger wirksam zu sein als eine Strategie, bei der simultan auch noch die intrazelluläre katalytische Domäne des EGFR-Rezeptors inhibiert wird.

In der CHRYSALIS-2-Studie wird die Kombination bei einer Reihe weiterer EGFR-Mutationsszenarien getestet, und in der Phase-III-Studie MARIPOSA tritt sie in der Erstlinientherapie des NSCLC mit beliebigen EGFR-Mutationen gegen den derzeitigen Standard Osimertinib an. © jg/aerzteblatt.de

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