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Medizin

Präoperative Immuntherapie beim Urothelkarzinom: Auf die Dosierung achten

Montag, 27. September 2021

/PIC4U, stock.adobe.com

Lugano – Das lokal fortgeschrittene Urothelkarzinom im klinischen Stadium III hat auch nach radikaler chirurgischer Entfernung eine bescheidene Prognose, die auch durch eine neoadjuvante Chemotherapie nicht sonderlich verbessert wird.

Die Phase-Ib/II-Studie NABUCCO fand Hinweise, dass ähnlich wie bei anderen Tumoren hier eine prä­operative Immuntherapie mit Immuncheckpointinhibitoren, etwa dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab und dem PD-1-Antikörper Nivolumab, Fortschritte bringen könnte; wie die für Wirksamkeit und Verträg­lichkeit optimale Dosierung der beiden Substanzen aussehen könnte, wurde in der Studie in einer 2. Kohorte getestet, über die Jeroen van Dorp vom Niederländischen Krebsinstitut in Amsterdam beim virtuellen ESMO-Kongress berichtete (Annals of Oncology; DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.2107).

Die Prognose des Urothelkarzinoms im klinischen Stadium III (cT3–4aN0M0 oder cT1–4aN1–3M0) ist nicht gut: Die 5-Jahres-Überlebensraten nach radikaler Zystektomie liegen zwischen 25 % und 47 %, und diese Ergebnisse können durch eine vorgeschaltete Cisplatin-basierte Chemotherapie, die dem aktuellen Standard der Therapie entspricht, nur in Maßen verbessert werden.

Ein erheblicher Teil dieser Patienten, der Cisplatin nicht toleriert, hat nicht einmal diese Option. Für solche Patienten wird in der Phase-Ib/II-Studie NABUCCO die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer neoa­djuvanten Immuntherapie mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab und dem PD-1-Inhibitor Nivolu­mab getestet.

In einer 1. Kohorte hatte ein Protokoll, bei dem Ipilimumab mit 3 mg/kg an den Tagen 1 und 22, Nivolu­mab mit 1 mg/kg an Tag 22 und mit 3 mg/kg an Tag 43 gegeben wurde, ermutigende Wirksamkeit ge­zeigt mit einer Rate an pathologischen Komplettremissionen von 46 % und weiteren 12 % der Patienten, bei denen kein invasiver Tumor mehr nachweisbar war (Nature Medicine, 2020; DOI: 10.1038/s41591-020-1085-z).

Weil in ähnlichen Studien zur Neoadjuvanz bei anderen Tumoren eine niedrigere Ipilimumabdosierung gleich wirksam, aber besser verträglich gewesen war, wurden in einer 2. Kohorte von NABUCCO 2 ver­schiedene Dosisregimes untersucht, zu denen van Dorp erste Resultate vorstellte (Annals of Oncology; DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.2107).

In der Kohorte wurden 30 Patienten mit Urothelkarzinom im Stadium III randomisiert, eines von 2 neoadjuvanten Behandlungsprotokollen zu erhalten: In Arm A Ipilimumab 3 mg/kg und Nivolumab 1 mg/kg an den Tagen 1 und 22, Nivolumab 3 mg/kg an Tag 43, in Arm B an den Tagen 1 und 22 Ipilimu­mab 1 mg/kg und Nivolumab an allen 3 Tagen mit 3 mg/kg. Primärer Endpunkt war die Rate an patho­logischen Komplettremissionen (d. h. ypT0N0), unter den sekundären Endpunkten waren die Durchführ­barkeit einer Resektion innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Immuntherapie sowie immunver­mittelte Nebenwirkungen vom Grad 3/4.

26 der 30 Patienten erhielten alle 3 Behandlungszyklen, und 27 unterzogen sich der radikalen Resektion, 24 von ihnen innerhalb der geforderten 12 Wochen. Während ein Patient vor der Operation progredient war, verweigerten 3 weitere sie (einer in Arm A, 2 in Arm B), obwohl sie radiologisch auf die Immun­therapie angesprochen hatten; bei einem davon, der bei Einschluss ein TNM-Stadium cT4aN3 gezeigt hatte, wurde eine Lymphknotendissektion durchgeführt, bei der Mikrometastasen zutage traten.

28 der Patienten waren hinsichtlich des pathologischen Ansprechens auswertbar: In Arm A zeigten 6 von 14 Patienten (43 %) eine pathologische Komplettremission (ypT0N0), und bei 2 weiteren (14 %) war nurmehr ein residueller In-situ-Tumor zu sehen (ypTisN0). In Arm B hingegen gab es bei ebenfalls 14 auswertbaren Patienten nur eine pathologische Komplettremission (7 %) sowie 3 In-situ-Tumoren (21 %).

Diese Ergebnisse sind ziemlich eindeutig, so van Dorp: Im Gegensatz zu anderen Tumoren, etwa beim malignen Melanom, scheint beim lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinom für die präoperative Immun­therapie die höhere Dosierung des CTLA-4-Antikörpers Ipilimumab erforderlich zu sein, um den Nutzen dieser Therapie voll auszureizen. © jfg/aerzteblatt.de

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