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Medizin

Metastasiertes Urothelkarzinom: Rezeptor des Fibroblasten­wachstumsfaktors und Immuncheckpoint inhibieren

Dienstag, 28. September 2021

Das Urothelkarzinom geht vom Uro­thel aus meist in die Harn­blase, aber auch in das Nieren­becken, die Urete­ren oder Urethra. /Ryodiyim, stock.adobe.com

Lugano – Beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom gibt es Fortschritte: Neben der Immuntherapie wer­den auch hier zielgerichtete Therapien entwickelt, die spezifisch gegen Treibermutationen in den Krebs­zellen wirken. Ein Beispiel sind genetische Veränderungen im Rezeptor für den Fibroblastenwachstums­faktor (FGFR), gegen den es einen wirksamen Inhibitor gibt. Phase-II-Daten dazu wurden beim virtuellen ESMO-Kongress vorgestellt (DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.2103).

Die Standardtherapie für Patienten mit nicht vorbehandeltem metastasiertem Urothelkarzinom besteht nach wie vor in einer Cisplatin-basierten Chemotherapie; bei Patienten, die das nicht tolerieren – das ist mindestens die Hälfte –, sind alternative Chemotherapien (vorzugsweise mit dem weniger wirksamen Carboplatin) oder eine Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Immuncheckpointinhibitor vorgesehen, letztere allerdings nur für Patienten mit PD-L1-Expression, die je nach Testmethode bei 30–60 % vor­liegt. Es gibt also erheblichen Bedarf an innovativen Therapieoptionen, und eine davon zielt auf Altera­tionen im Gen für den α-Rezeptor des Fibroblastenwachstumsfaktors (FGFR; Mutationen oder Fusionen des Gens).

Etwa 20 % der Patienten mit Urothelkarzinom weisen solche Veränderungen auf und sprechen in der Zweitlinientherapie auf den pan-FGFR-Inhibitor Erdafitinib an, der in den USA für diese Indikation bereits zugelassen ist. Im Phase-Ib-Teil der NORSE-Studie waren ebenfalls in der Zweitlinientherapie tolerable Dosierungen für die Kombination dieses Moleküls mit dem PD-1-Inhibitor Cetrelimab etabliert worden. Die Rationale hinter einer solchen Kombination ist die Freisetzung von Tumorbneoantigenen aus Krebs­zellen, die durch Erdafitinib abgetötet werden, wodurch das immunologische Tumor-Microenvironment für den Angriff von Immuntherapien optimiert wird.

Im Phase-II-Teil der NORSE-Studie wird diese Kombination derzeit in der Erstlinie bei Patienten mit Uro­thelkarzinom getestet, die kein Cisplatin erhalten können und Mutationen oder Fusionen des FGFRα aufweisen. Sie erhalten randomisiert entweder Erdafitinib alleine oder in Kombination mit Cetrelimab, unabhängig vom PD-L1-Status. Primäre Endpunkte sind das Gesamtansprechen und die Sicherheit, sekun­däre Endpunkte die Krankheitskontrollrate, die Zeit bis zum Ansprechen und die Dauer des Ansprechens.

Thomas Powles vom Barts Cancer Institute der Queen Mary University of London berichtete beim ESMO-Kongress in einer Interimsanalyse über die ersten 53 randomisierten Patienten, die je etwa zur Hälfte viszerale Metastasen hatte. Bei den 37 bisher auswertbaren Patienten wurde die Gesamtansprechrate von 33 % unter der Erdafitinibmonotherapie durch Zugabe des PD-1-Antikörpers auf 68 % mehr als verdoppelt; im Monotherapiearm wurde eine bestätigte Komplettremission registriert, im Kombinations­arm 4.

Die Krankheitskontrollrate, d.h. von Remissionen plus Krankheitsstabilisierungen, lag bei 100 % bzw. 90 %, die mediane Dauer des Ansprechens ist im Monotherapiearm noch nicht erreicht und beträgt im Kom­b­inationsarm 6,9 Monate. 5 von 6 bestätigten Remissionen im Monotherapiearm dauern noch an, im Kom­bi­nationsarm sind es 10 von 13. Die mediane Zeit bis zum Eintritt eines Ansprechens war unter der Monotherapie mit Erdafitinib mit 2,3 Monaten geringfügig länger als unter der Kombination mit 1,8 Monaten.

Die Sicherheit konnte bisher bei 48 Patienten bewertet werden, so Powles: Die am häufigsten beobach­te­ten Nebenwirkungen waren eine Hyperphosphatämie (jeweils 58 %), eine Stomatitis (Monotherapie: 63 %, Kombination 54 %) und Diarrhö (50 % vs. 42 %).

Bislang, so Powles, ist die Sicherheit damit auch unter der Kombinationstherapie zufriedenstellend. Die Zugabe von Cetrelimab zum FGFRα-Inhibitor Erdafitinib scheint die Ansprechraten der Patienten mit neu diagnostiziertem, FGFRα-mutiertem Urothelkarzinom in der Erstlinie und die Tiefe des Ansprechens in sehr ermutigender Weise zu verbessern – möglicherweise unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus, aber dazu sind noch mehr Daten erforderlich.

Erdafitinib und Cetrelimab könnten synergistisch wirken, möglicherweise durch Veränderung des immu­no­logischen Milieus im Tumor infolge der Zerstörung von Zellen durch den FGFR-Inhibitor, durch das ein Ansprechen auf den Checkpointinhibitor verstärkt wird. Die Rekrutierung von Patienten in die Studie wird fortgesetzt, um mehr Daten dazu zu gewinnen. © jfg/aerzteblatt.de

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