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Medizin

Sinus- und Hirnvenenthrombosen nach SARS-CoV-2-Impfung verhindern

Montag, 4. Oktober 2021

/Kateryna_Kon, stock.adobe.com

Berlin/Greifswald – Mit einer frühzeitigen Behandlung der thrombotischen Thrombopenie (VITT) konnten Ärztinnen und Ärzte Impffolgen wie Sinus- und Hirnvenenthrombosen effektiv entgegenwirken. Das zeigt eine Fallserie im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMc2112974).

Fast zeitgleich ist eine Studie in Blood erschienen, die den Mechanismus aufklärt (2021; DOI: 10.1182/blood.2021013231). Mit den vorliegenden Ergebnissen könnte nun der Impfstoff verbessert werden.

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Die Forschenden berichten über 11 Betroffene, die sich 5-18 Tage nach Impfung mit dem Astrazeneca-Vakzin wegen heftiger Kopfschmerzen vorstellten. Sie erfüllten alle Laborkriterien einer Vakzin-induzierten thrombotischen Thrombopenie (VITT), ohne dass jedoch Hirn- oder Sinusvenenthrombosen vorlagen (siehe Kasten).

„Die meisten Betroffenen waren mit starken Kopfschmerzen vorstellig geworden, von denen wir seiner­zeit dachten, dass sie eine Folge- beziehungsweise Begleiterscheinung der zerebralen thrombotischen Ereignisse seien“, erklärt Andreas Greinacher, Leiter der Abteilung Transfusionsmedizin am Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald und korrespondierender Autor der Studie.

Alle 11 Patientinnen und Patienten wiesen hohe D-Dimere und hohe anti-PF4-Antikörperspiegel auf. Bei Erstvorstellung konnte aber in keinem Fall eine zerebrale Sinus- und Venenthrombose (CSVT) diagnosti­ziert werden. Nur 2 wiesen zum Aufnahmezeitpunkt ein anderes thrombotisches Ereignis auf und erfüll­ten die VITT-Kriterien vollständig (bei beiden wurde eine Lungenembolie diagnostiziert).

„Insgesamt lässt sich konstatieren, dass es offensichtlich ein Prä-VITT-Syndrom gibt, eine VITT ohne thrombotische Manifestationen – bei dem die schweren Kopfschmerzen somit kein Begleitsymptom, son­dern ein Warnsymptom für die spätere Entwicklung eines VITT sein können, was einen Handlungsspiel­raum für frühzeitige therapeutische Interventionen eröffnet“, erklärt Erstautor Farid Salih von der Klinik für Neurologie der Charité-Universitätsmedizin Berlin.

Zeitpunkt der VITT-spezifischen Therapie entscheidend

Mit einer Ausnahme hatten alle Patientinnen und Patienten, die auch im Verlauf keine Thrombosen ent­wickelten, binnen 5 Tagen nach Beginn der Kopfschmerzen eine VITT-spezifische Therapie mit thera­peutischer Antikoagulation, hochdosierten Immunglobulinen oder Kortikoiden erhalten. Die 4 übrigen Betroffenen, die keine frühe VITT-spezifische Therapie erhalten hatten, entwickelten Thrombosen und damit das Vollbild einer VITT; 3 Betroffene zeigten intrakranielle Blutungen, 2 davon eine CSVT.

Zur Diagnose einer Vakzin-induzierten thrombotischen Thrombopenie (VITT) gehören die Bestimmung der Thrombozytenzahl, zusätzlich Gerinnungstests mit INR, PTT, Fibrinogen und D-Dimeren, und gezielt die Suche nach Antikörpern gegen Plättchenfaktor 4 (PF4) mittels ELISA (kein andersartiger HIT-Suchtest), mit einem Plättchenaktivierungstest zur Bestätigung.

Auffällig war, dass diese 4 Patientinnen und Patienten erst verzögert eine Therapie erhalten hatten – eine Erkenntnis mit hoher Relevanz für den klinischen Alltag. Matthias Endres, Direktor der Klinik für Neurologie mit Experimenteller Neurologie und Letztautor der aktuellen Studie, leitet daraus folgende Handlungsempfehlung ab: „Werden Patientinnen und Patienten in der typischen Latenzzeit von 5 bis 30 Tagen nach Impfung mit schweren Kopfschmerzen vorstellig, sollte unbedingt eine weiterführende Dia­gnostik erfolgen. Weisen sie eine Thrombozytopenie und erhöhte D-Dimere auf, muss gezielt auf anti-PF4/Heparin-IgG-Antikörper getestet werden und frühzeitig und konsequent therapiert werden. Dann können wir schwere thrombotische Ereignisse in Folge womöglich ganz verhindern“.

Peter Berlit, Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, hofft, dass die Ergebnisse der Fallserie mehr Menschen von der Impfung überzeugen können. „Die ohnehin sehr seltenen Risiken wer­den durch eine rasche Diagnostik und Therapie besser beherrschbar.“

Mechanismus der VITT aufgeklärt

Die dieser Impfkomplikation zugrundeliegende Ursache wurde schnell aufgedeckt. Bereits Anfang April beschrieb eine Studie (NEJM, 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2104840) einen Mechanismus, der an eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie mit Antikörperbildung gegen Plättchenfaktor 4 (PF4) erinnert, aber mit dieser nicht identisch ist, denn es war bei den berichteten Fällen nach Impfung mit Vektor­impfstoffen zu einer PF4-Antikörperbildung ohne vorherige Heparinexposition gekommen.

In der aktuelleren Studie in Blood konnten die Forschenden um Erstautor Greinacher zeigen, dass für eine effiziente Antikörperproduktion ein weiteres „Warnsignal“ notwendig ist. Neben dem eigentlichen Impfvirus enthält der Astrazeneca-Impfstoff Bestandteile, die aus der Produktion des Impfvirus mittels Zellkulturen stammen. Diese führen zu Entzündungsreaktionen und stimulieren das angeborene Immun­system zur Antikörperproduktion. Viele Geimpfte erfahren diese Impfreaktionen durch Unwohlsein am 1. und 2. Tag nach der Impfung.

Im März 2021 waren dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) mehrere Fälle von Sinusvenenthrombosen nach Impfungen mit dem AstraZeneca-Wirkstoff gemeldet worden, woraufhin kurzzeitig in Deutschland die Impfkampagne mit dem Vakzin unterbrochen wurde. Zwar war die Häufigkeit dieser Impfkomplikation sehr selten, aber einige Menschen verloren ihr Leben, was zu einer Verunsicherung und allgemeinen Impfskepsis beitrug.

Nach der Erstimpfung dauert es dann 1 bis 2 Wochen, bis die Antikörper-produzierenden Zellen genü­gend Antikörper gegen PF4 gebildet haben. Diese Antikörper erkennen jedoch nicht nur PF4 gebunden an Impfstoffbestandteile, sondern auch das körpereigenen PF4 auf Blutplättchen. Dadurch aktivieren diese Antikörper Blutplättchen und stoßen die Bildung von Thrombosen an.

Die aktivierten Blutplättchen binden außerdem an Granulozyten und aktivieren diese. Aktivierte Granulo­zyten setzen wiederum DNA-Fäden frei, an die Blutplättchen, PF4 und die PF4-Antikörper binden, wo­durch weitere Zellen im Blutgefäß aktiviert werden und sich im Gehirn die gefürchteten Sinusvenenthrombosen bilden.

Dadurch haben wir das Risiko an dieser Komplikation zu sterben um fast 90 Prozent gesenkt. Andreas Greinacher, Universitätsmedizin Greifswald

Durch das Verständnis des Mechanismus könne man intravenöse Immunglobuline einsetzen, die in jedem Krankenhaus verfügbar seien, erklärt Greinacher und fügt hinzu: „Diese blockieren die Aktivierung der Blutzellen durch die gefährlichen Antikörper. Dadurch haben wir das Risiko an dieser Komplikation zu sterben um fast 90 Prozent gesenkt.“

„Unsere Ergebnisse können jetzt dafür genutzt werden, den Impfstoff weiter zu verbessern und noch sicherer zu machen“, sagt Letztautor Thomas Renné, Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin des UKE. © gie/aerzteblatt.de

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