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Medizin

Zaki-Syndrom: Pränatale Behandlung könnte Fehlbildung verhindern

Freitag, 1. Oktober 2021

/Andrey Popov, stock.adobe.com

San Diego – Ein internationales Forscherteam hat die genetische Ursache einer neu entdeckten Fehlbildung entschlüsselt, die nach den im New England Journal of Medicine (NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2033911) vorgestellten experimentellen Studien möglicherweise durch eine pränatale Behandlung verhindert werden könnte.

Die Ursache der meisten Fehlbildungen, die bei 1 % bis 3 % aller Neugeborenen beobachtet werden, ist unbekannt. Noch seltener ergibt sich aus der Kenntnis der Genese die Möglichkeit einer gezielten präventiven Behandlung – wenn man von der erfolgreichen Prävention von Neuralrohrdefekten durch Folsäure einmal absieht. Das Zaki-Syndrom, das ein Team um Joseph Gleeson von der Universität von Kalifornien in San Diego vorstellt, könnte deshalb einzigartig sein.

Das Syndrom wurde von der ägyptischen Forscherin Maha Zaki erstmals beschrieben, die auch Koautorin der Studie ist. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch verschiedene Gesichtsdysmorphismen, zu denen am Auge eine Spaltbildung der Iris (Kolobom) und eine kleine Hornhaut (Mikrokornea) gehören. Die Ohrmuscheln sind schalenförmig und die Augenbrauen spärlich oder nicht vorhanden. Der Mund ist auffallend groß mit einer median angedeuteten Oberlippenspalte. Die Kinder sind kleinwüchsig mit einem kleinen Hirnschädel (Mikrozephalie), spärlichem Kopfhaar und teilweise zusammengewachsenen Zehen (Fußsyndaktylie). Weitere Kennzeichen sind eine Nierenagenesie beziehungsweise Hydronephrose sowie Herzfehler wie ein persistierender Ductus arteriosus oder ein offenes Foramen ovale.

Alle diese Veränderungen konnten die Forscher jetzt auf Mutationen im Gen WLS („Wnt ligand secretion mediator“) zurückführen. Zuerst wurde der Defekt in einer Familie aus Ägypten gefunden, wo 5 Kinder betroffen waren (die Eltern waren Cousin und Cousine ersten Grades).

Eine Punktmutation hatte die Aminosäure-Sequenz des WLS-Proteins an einer für die Funktion entschei­denden Stelle verändert. Später wurden ähnliche Mutationen in vier weiteren nicht verwandten Familien gefunden. Experimente an Zellkulturen zeigten, dass die Mutationen die Produktion des Proteins weit­geh­end verhindern. Bei Knock-out-Mäusen führte die Ausschaltung des Gens WLS zu strukturellen Defekten, die denen beim Menschen ähnelten.

Der Wnt-Signalweg, in den das WLS-Gen eingebunden ist, steht seit längerem im Focus der Forschung, da er an verschiedenen Erkrankungen, unter anderem Krebs, beteiligt ist. In den letzten Jahren wurden Wirkstoffe entwickelt, die in den Wnt-Signalweg eingreifen. Dazu gehört der Wnt-Agonist CHIR99021, der die Aufgabe des ausgefallenen Proteins übernehmen kann.

Die Forscher haben deshalb untersucht, ob CHIR99021 das Zaki-Syndrom verhindern könnte. Die Expe­rimente an „Embryoid bodies“, die aus den Zellen eines erkrankten Kindes hergestellt wurden, deuten auf eine Wirkung hin. Es gelang den Forschern, die Fehlbildung bei Mäusen durch eine pränatale Behand­lung zu verhindern. Ob die Behandlung auch beim Menschen wirksam wäre, ist unklar.

CHIR99021 ist bisher nicht als Medikament zugelassen, und vor einem klinischen Versuch dürften ausführliche Tests notwendig werden. Eine Behandlung würde auch voraussetzen, dass die Fehlbildung etwa per Ultraschall vor der Geburt erkannt wird. Die Forscher halten es jedoch für möglich, dass auch eine Behandlung unmittelbar nach der Geburt die Ausprägung des Zaki-Syndroms Fehlbildungen abschwächen könnte. © rme/aerzteblatt.de

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