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Medizin

COVID-19: Oraler Wirkstoff Molnupiravir halbiert Hospitalisierungs- und Sterberate bei früher ambulanter Therapie

Samstag, 2. Oktober 2021

/picture alliance / abaca

Miami/New York – Der Wirkstoff Molnupiravir, der die Replikation von RNA-Viren empfindlich stört, hat in einer randomisierten Studie bei ambulanten Patienten mit erst kurzer Krankheitsdauer das Risiko von Hospitalisierung und Tod um etwa 50 Prozent im Vergleich zu Placebo gesenkt. Der Hersteller hofft auf eine baldige Zulassung. Molnupiravir wäre das erste oral verfügbare Medikament zur Behandlung von COVID-19.

Molnupiravir (EIDD-2801) ist ein Prodrug von N4-Hydroxycytidin, einem seit längerem bekannten Virustatikum: In den 1970er Jahren sollen Wissenschaftler im Ostblock die Wirkung von N4-Hydroxy­cytidin gegen Pockenviren untersucht haben. Später war es als Mittel gegen die venezolanische Pferdeenzephalomyelitis in der Diskussion. Der Erreger, der eigentlich nur für Pferde tödlichen Erkrankung, galt als mögliche biologische Waffe, weshalb in US-Labors nach einem Gegenmittel gesucht wurde.

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N4-Hydroxycytidin ist ein Ribonukleosid-Analogon, das als falscher Baustein in die RNA eingebaut wird, was zu erheblichen Fehlern beim Kopiervorgang mit der RNA-Polymerase führt. Der Wirkungsmecha­nismus ähnelt dem von Remdesivir. Die Auswirkungen scheinen jedoch ausgeprägter zu sein. Die Forscher sprachen in einer Publikation in Science Translational Medicine (2019; DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866) von tödlichen Mutationen („lethal viral mutagenesis“) mit katastrophalen Folgen für das Virus („RNA virus error catastrophe“).

In der Studie hatten Forscher am „Drug Innovation Ventures at Emory“ (DRIVE) der Emory University in Atlanta zunächst die Wirksamkeit von N4-Hydroxycytidin bei der Influenza untersucht. Aufgrund einer geringen oralen Verfügbarkeit von N4-Hydroxycytidin bei Makaken wurde das Derivat EIDD-2801 synthetisiert, das auch bei Primaten vom Darm gut resorbiert wird. EIDD-2801 erwies sich als äußerst effektiv.

Frettchen wurden innerhalb weniger Tage von einer Influenza kuriert. Eine postexpositionelle Behandlung schützte die Tiere sicher vor einer Erkrankung. Die Neigung zu Resistenzen scheint im Vergleich zu Oseltamivir sehr gering zu sein. Dem Vernehmen nach war eine klinische Studie bei der Influenza in Planung, als die Pandemie begann.

Der Focus der klinischen Forschung wechselte von der Grippe auf COVID-19. Ab April 2020 wurde EIDD-2801 in einer Phase 1-Studie zunächst an gesunden Probanden getestet. Dies geschah trotz des Protests des damaligen Leiters der „Biomedical Advanced Research and Development“ BARDA, Rick Bright, der vor einem möglichen mutagenen Potenzial von EIDD-2801 warnte. Ähnliche Substanzen hätten sich in Tierexperimenten als teratogen erwiesen, kritisierte Bright, der daraufhin von der Trump-Administration entlassen wurde. Inzwischen berät er die Biden-Regierung.

Die Sicherheitsbedenken haben sich bisher nicht bestätigt. Die Phase 1-Studie wurde vom Hersteller Ridgeback Biotherapeutics aus Miami durchgeführt, der die Rechte an Molnupiravir von der Emory Universität erworben hatte. Molnupiravir wurde an einem Zentrum in Großbritannien an gesunden Probanden in einer aufsteigenden Einmaldosis von 50 bis 1.600 mg getestet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind laut der Publikation in Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2021; DOI: 10.1128/AAC.02428-20) nicht aufgetreten.

Molnupiravir wurde daraufhin in einer Phase 2-Studie an 202 Patienten getestet, die sich mit SARS-CoV-2 infiziert hatten, aber nur milde an COVID-19 erkrankt waren. Die Patienten wurden über 5 Tage zweimal täglich mit 200 mg bis 800 mg Molnupiravir oder Placebo behandelt. Am 3. Tag wurde nur noch bei 1,9 % der Patienten, die die höchste Dosis erhalten hatten, SARS-CoV-2 im Abstrich nachgewiesen gegenüber 16,7 % in der Placebogruppe. Nach 5 Tagen waren alle Patienten, die Tabletten mit 400 mg oder 800 mg Molnupiravir eingenommen hatten, virusfrei, während der Abstrich in der Placebo-Gruppe bei 11 % positiv war. Wie in der Phase 1-Studie wurde Molnupiravir gut vertragen. Die Rate von behandlungsbedingten oder schwerwiegenden Nebenwirkungen war nicht höher als in der Placebo-Gruppe. Unter keiner Dosis wurden laut dem Team um Wendy Painter von Ridgeback Biotherapeutics Sicherheitssignale oder Hinweise auf eine hämatologische, renale oder hepatische Toxizität gefunden (medRxiv 2021; DOI: 10.1101/2021.06.17.21258639).

Der Hersteller Merck (MSD) aus Kenilworth bei New York, der inzwischen die Lizenz übernommen hat, untersucht Molnupiravir derzeit in mehreren internationalen Phase 3-Studien in 170 Zentren (mit deutscher Beteiligung). An der Studie „MOVe-OUT“ nahmen 775 Patienten teil, bei denen der Beginn einer bestätigten Infektion mit milden bis mittelschweren COVID-19-Symptomen nicht länger als 5 Tage zurücklag. Alle Patienten hatten wenigstens 1 Risikofaktor auf einen ungünstigen Krankheitsverlauf wie Adipositas, höheres Alter, Diabetes mellitus oder eine Herzerkrankung. Die Patienten wurden auf eine 5-tägige Behandlung mit Molnupiravir oder Placebo randomisiert. Die Patienten mussten die Tabletten alle 12 Stunden einnehmen, also insgesamt 10 Tabletten.

Wegen der möglichen teratogenen Risiken von Molnupiravir wurden die männlichen Teilnehmer auf den Verzicht heterosexueller Kontakte verpflichtet, weibliche Teilnehmer mussten eine sichere Kontrazeption nachweisen.

Bei einer Zwischenanalyse Anfang August stellte sich heraus, dass Molnupiravir das Risiko einer Krankenhauseinweisung oder eines Todesfalls bis zum Tag 29 um etwa 50 % gesenkt hatte: Dieser primäre Endpunkt trat laut der Pressemitteilung des Herstellers in der Molnupiravir-Gruppe bei 28 von 385 Patienten (7,3 %) auf gegenüber 53 von 377 Patienten (14,1 %) in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied war mit einem p-Wert von 0,0012 signifikant. In der Molnupiravir-Gruppe gab es keine Todesfälle gegenüber 8 Todesfällen in der Placebo-Gruppe.

Die Fortsetzung der Studie wurde nach Absprache mit der US-Arzneimittelbehörde FDA ausgesetzt. Der Hersteller hofft aufgrund der Ergebnisse auf eine baldige Notfallzulassung (EUA). Entsprechende Anträge sollen weltweit auch bei anderen Aufsichtsbehörden eingereicht werden.

Angesichts der Resonanz – so hat sich etwa der Leiter des National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Anthony Fauci, positiv zu den Ergebnissen geäußert – dürfte an einer Zulassung nicht zu zweifeln sein, sofern die Analyse zu den Nebenwirkungen nicht noch Sicherheitsrisiken ans Licht fördert. Die Pressemitteilung macht keine Angaben zu den Nebenwirkungen. Die Verträglichkeit soll jedoch wie in der Phase 1- und der Phase 2-Studie gut gewesen sein.

Der Einsatz von Molnupiravir dürfte wie bei Remdesivir und den Antikörper-Präparaten auf Patienten mit milden bis mittelschweren Symptomen beschränkt werden, deren Krankheitsbeginn nicht länger als 5 Tage zurückliegt. In fortgeschritteneren Stadien scheint Molnupiravir keine Vorteile zu bringen. Die parallele „MOVe-IN“-Studie an hospitalisierten Patienten war im April 2021 wegen eines unzureichenden klinischen Nutzens abgebrochen worden. Eine präventive Behandlung mit Molnupiravir wäre denkbar. Die hierzu laufenden Studien sind allerdings noch nicht abgeschlossen.

Ein entscheidender Vorteil von Molnupiravir gegenüber Remdesivir ist die orale Verfügbarkeit. Remdesivir muss über 5 Tage (nach einer neuen Studie vielleicht nur über 3 Tage) täglich per intravenöser Infusion verabreicht werden. Dies ist im Frühstadium der Erkrankung bei ambulanten Patienten oft eine zu hohe Hürde. Remdesivir wird, obwohl seine Wirksamkeit nachgewiesen ist, selten eingesetzt.

Die US-Regierung hat sich Anfang des Jahres bereits eine Kaufoption für 1,7 Millionen Behandlungen gesichert. Der Hersteller hat jetzt jedoch auch anderen Ländern einen „zeitnahen Zugang“ zu dem Wirkstoff zugesichert. © rme/aerzteblatt.de

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