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Medizin

Refraktäre oder rezidivierte Tumore bei Kindern mutieren häufiger

Freitag, 15. Oktober 2021

/pixtumz88, stock.adobe.com

Phoenix/Charlotte – Nicht alle Kinder sprechen auf die derzeitigen medizinischen Krebstherapien an. Von Vorteil könnte eine Genomanalyse sein, sowie Therapien, die das Immunsystem stützen. Zu diesem Ergebnis kommt eine 10-Jahres-Studie unter der Leitung des Translational Genomics Research Institute (TGen) in Zusammenarbeit mit dem Beat Childhood Cancer Research Consortium (Cancer Research 2021; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-21-103).

Krebs ist die häufigste krankheitsbedingte Todesursache bei Kindern in den USA.

In der Studie wurden 250 solide Tumore von 202 jungen Patientinnen und Patienten mittels einer mRNA-Sequenzierung (Transkriptomanalyse) und einer Exom-Sequenzierung (Whole exome sequencing, WES) analysiert. Die Studie konzentrierte sich auf Kinder und junge Erwachsene, deren Krebserkrankun­gen behandlungsresistent oder nach einer anfänglichen Besserung der Krebserkrankung wieder aufge­treten waren. Insgesamt wurden 46 diagnostische Typen hochaggressiver pädiatrischer Krebsarten umfasst, unter anderem Neuroblastome, Sarkome, Tumore des zentralen Nervensystems (ZNS) und andere seltene Tumore.

Von den 202 Patienten, deren Krebserkrankungen sequenziert wurden, hatten 20 Patienten mehrere Rezidive. Die Tumorgenome wurden bei jedem Rezidiv erneut sequenziert, um die genetischen Verände­rungen zu verfolgen. In mehreren Fällen wurden neue zielgerichtete Therapeutika gefunden.

Die Forscher fanden heraus, dass refraktäre oder rezidivierte Tumore mehr genetische Mutationen aufwiesen als zum Zeitpunkt der Diagnose. Mehr als 40 % der Tumoren waren infolge der Chemothera­pie (vor allem Platin-haltige Substanzen und seltener Temozolomid) mutiert.

Mehr als die Hälfte der Tumore hatte mindestens 5 Neoantigene

Die meisten Teilnehmenden hatten Tumore, die mehrere Neoantigene exprimierten, die als therapeu­tische Ziele genutzt werden können, erklärte eine der Hauptautorinnen Giselle Saulnier Sholler vom Carolinas Medical Center in Charlotte. Mehr als die Hälfte der Patienten in der Studie wiesen 5 oder mehr Neoantigene auf. Bei 83 % der Tumore trat mindestens ein Neoantigen auf.

Die Daten stehen in einer passwortgeschützten Datenbank für Kliniker und Wissenschaftler zur Verfügung.

Die meisten Neoantigene traten bei Neuroblastomen auf, wobei 87,2 % (41/47) 5 oder mehr exprimierte Neoantigene aufwiesen, verglichen mit 47,9 % (34/71) der Sarkome, 36,4 % (8/22) der anderen seltenen Tumoren und 27,3 % (12/44) der ZNS-Tumoren.

Tumorspezifische Neoantigene sind bei pädiatrischen Krebserkrankungen für immuntherapeutische Ansätze besonders wichtig. Daher untersuchen Wissenschaftler ihr Potenzial, Immunreaktionen in Tumoren zu induzieren (Cytotherapy 2019) und adoptive T-Zell-Therapien zu entwickeln (Clin Cancer Research 2016).

Genomanalyse innerhalb von 15 Minuten möglich

In Zusammenarbeit mit einem Technologieunternehmen sei es gelungen, die Rechenzeit für die Exom­sequenzierung von Wochen auf Stunden zu reduzieren. So erhielten Patienten und Onkologen die Ergebnisse zeitnah.

„Die Geschwindigkeit der bioinformatischen Analyse ist in der Tat wichtig, da wir in der Tumordiagnostik für Therapieentscheidungen schnell sein sollten“, bestätigt Olaf Rieß vom Universitätsklinikum Tübin­gen. In der Regel seien solche Untersuchungen innerhalb von 14 Tagen abgeschlossen und würden dann im Molekularen Tumorboard diskutiert.

Jedoch stünde bereits seit etwa 2 Jahren eine Software zur Verfügung, die diese Anforderungen erfülle und Berechnungen in etwa 15 Minuten liefere, ergänzt der ärztlicher Direktor vom Institut für Medizi­nische Genetik und Angewandte Genomik auf Nachfrage des Deutschen Ärzteblatts.

Genomanalysen keine Routine in Deutschland

Bestimmte Genomanalysen gehören in Deutschland schon jetzt zur Routine. Die Keimbahn von Kindern mit soliden Tumoren sequenziere man in Tübingen seit zirka 2 Jahren routinemäßig mit cWGS (clinical whole genome sequencing), sagt Rieß.

Aus dieser Analyse könne man ableiten, welche der Tumoren eine erbliche Ursache hätten und, ob weitere Organe betroffen seien, erläutert Rieß und nennt ein Beispiel: „Bei einer Mutation für einen Wilms-Tumor würde man Geschwisterkinder umgehend genetisch testen und gegebenenfalls die Nieren untersuchen um zu sehen, ob es erste Hinweise auf einen Nierentumor gibt.“

Noch nicht ganz so lang ist es her, als die somatische Tumordiagnostik von Transkriptomen zur Routine wurde. Diese bietet das Tübinger Universitätsklinikum seit einem Jahr für Erwachsene und Kinder an, obwohl es um keine Kassenleistung handelt.

Auch die Transkriptomnalyse bleibt nicht ohne therapeutische Konsequenz: „Es gibt Fusionstranskripte durch genomische DNA-Umbauten des Tumors, die man mit der Transkriptomanalyse erkennen kann“, sagt der Tübinger Experte. Auch könne man besser einschätzen, ob Duplikationen im Genom oder Dele­tion Auswirkungen auf die Expression von Genen hätten, die in der betroffenen Region liegen. Und schließ­lich sehe man, ob ein Allel eines Gens nicht transkribiert wird, was man aus den Exom/Genomdaten unter Umständen nicht ablesen könne.

Die somatische Tumordiagnostik von Exomen, wie sie in der aktuellen Publikation durchgeführt wurde, findet in Deutschland im Rahmen von Pilotstudien statt (Netzwerk der Zentren für Personalisierte Medizin gefördert durch den Innovationsausschuss). Mit den umfangreichen Informationen aus Exomanalysen könnten Ärztinnen und Ärzte etwas über die Aggressivität des Tumorwachstums erfahren, sagt Rieß. Vor allem aber sei man auf der Suche nach spezifischen genetischen Mutationen des Tumors, die zielgerichtet therapiert werden könnten.

Genomsequenzierung: Deutschland steht im Abseits

Während die Genommedizin international an Bedeutung gewinnt, muss sich Deutschland mit einzelnen Leuchtturmprojekten begnügen. Wissenschaftler fordern eine nationale Strategie und die Unterstützung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF). Die Sequenzierung des gesamten Genoms (Whole Genome Sequencing, WGS) oder auch der codierenden Genbereiche (Exom) wird immer günstiger und

Keine der 3 vorgestellten Sequenzierungsmethoden gehöre aktuell zum bundesweiten Standard, fasst Rieß zusammen. Ziel der Initiative des Bundesministeriums für Gesundheit zum genomDE Projekt sei es jedoch, die cWGS Analyse der Keimbahn zur Routine zu machen. Größere Sequenzierprojekte einschließ­lich Exomsequenzierung, Vollgenomsequenzierung und RNA-Sequenzierung bietet auch das Deutsche Krebsforschungszentrum an, in Zusammenarbeit mit der Genomics & Proteomics Serviceeinheit. © gie/aerzteblatt.de

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