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Medizin

Amyotrophe Lateralsklerose: Antisense-Medikament erzielt in Phase-3-Studie gemischte Ergebnisse

Mittwoch, 17. November 2021

/fotoliaxrender, stock.adobe.com

Cambridge/Massachusetts – Die monatliche intrathekale Injektion des Antisensemedikaments Tofersen (BIIB067) hat in einer Phase-3-Studie zwar die Bildung des Proteins Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose und Mutationen im SOD1-Gen vermindert und vielleicht auch den weiteren Untergang von Motoneuronen gestoppt, eine eindeutige klinische Verbesserung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, wie die vom Hersteller mitgeteilten Ergebnisse zeigen, die auch auf der Jahrestagung der American Neurological Association vorgestellt wurden.

Mutationen im SOD1-Gen sind für etwa 2 % aller Erkrankungen (und 13 bis 20 % der familiären Fälle) einer amyotrophen Lateralsklerose (ALS) verantwortlich, die durch den Untergang der Motoneurone innerhalb weniger Jahre zum Tod führt. Die Rolle von SOD1 in der Pathogenese von ALS ist nicht genau bekannt. Es wird vermutet, dass „gain-of-function“-Mutationen zu einer gesteigerten Produktion der Superoxid-Dismutase 1 führen, die „toxisch“ für die Zellen ist.

Diese Vermutung liefert die Grundlage für die Behandlung mit dem Antisense-Medikaments Tofersen. Das Mittel bindet in den Zellen an der Boten-RNA und verhindert auf diese Weise die Produktion des Proteins Superoxid-Dismutase 1.

Nachdem sich die Behandlung in einer Phase 1/2-Studie als sicher erwiesen hat, wurden 2 Phase-3-Studien begonnen. Die VALOR-Studie untersuchte die Wirkung an Patienten, die bereits Symptome der Erkrankung hatten, in der ATLAS-Studie wurden nur asymptomatische Patienten aufgenommen, bei denen die Degeneration der Motoneurone, gemessen am Plasmawert NfL („neurofilament light chain“) noch nicht zu weit fortgeschritten war.

Die Ergebnisse der VALOR-Studie liegen jetzt vor. An der 28-wöchigen Doppelblindstudie hatten 108 Patienten mit ALS teilgenommen, von denen 72 mit Tofersen und 36 mit Placebo behandelt wurden. Die Behandlung bestand aus der intrathekale Injektion von 100 mg Tofersen in den Liquorraum. Sie erfolgte im 1. Monat 2 Mal und danach alle 28 Tage.

Bei 60 Teilnehmern war es vor Studienbeginn zu einer schnelleren und bei 48 Teilnehmern zu einer langsamen Progression der Erkrankung gekommen. Insgesamt 95 Patienten werden seit dem Ende der Studie in einer „Open-label“-Studie (OLE) weiter mit Tofersen behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie war die „Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale“ (ALSFRS-R), die die Auswirkungen der Erkrankung auf 12 körperliche Funktionen bewertet.

Laut der Pressemitteilung des Herstellers ist es unter der Behandlung nicht zu signifikanten Unter­schieden im ALSFRS-R gekommen. Der primäre Endpunkt, der für die angestrebte Zulassung von Bedeutung ist, wurde damit verfehlt. In verschiedenen sekundären Endpunkten war jedoch eine Wirksamkeit nachweisbar. Dazu gehört die Konzentration der Superoxid-Dismutase 1 im Liquor, die in der Gruppe mit rascher Progression um 38 % niedriger und in der Gruppe mit langsamer Progression um 26 % niedriger war als in der Placebogruppe.

Der Plasmawert NfL, der das Ausmaß der Neurodegeneration anzeigt, war unter den Patienten mit rascher Progression um 67 % und in der Gruppe mit langsamer Progression um 48 % niedriger als in der Placebogruppe. Auch dies ist ein Hinweis auf eine Wirksamkeit von Tofersen.

Die Frage ist nur, ob die Behandlung noch rechtzeitig kommt. Für eine klinische Wirksamkeit spricht eine Verbesserung der Atemfunktion. Der Unterschied in der „Slow Vital Capacity“ betrug 7,9 %. Auch die Muskelkraft wurde leicht verbessert. Die Differenz in der Hand-Dynamometrie betrug 0,02 Einheiten. Günstige Trends wurden laut der Pressemitteilung des Herstellers auch in mehreren explorativen Endpunkten erzielt, in denen die Patienten Schwere der Erkrankung, Lebensqualität und Müdigkeit angaben.

In der OLE-Phase zeigte sich, dass die Wirkung umso besser ist, je früher die Behandlung begonnen wird. Dies lässt auf die Ergebnisse der ATLAS-Studie hoffen, in der asymptomatische Patienten behandelt werden. Die Ergebnisse werden allerdings erst in einigen Jahren (2026/27) vorliegen.

Der Hersteller hat trotz der gemischten Ergebnisse ein „early access program“ gestartet, über das Patienten mit einer ALS, die durch Mutationen im SOD1-Gen ausgelöst wurde, den noch nicht zugelassenen Wirkstoff Tofersen erhalten können.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopf- und Rückenschmerzen infolge der zur Applikation notwendigen Liquorpunktion. In der Tofersengruppe brachen 5,6 % der Teilnehmer die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung ab. Schwerwiegende neurologische Ereignisse wurden bei 4,8 % der Patienten registriert, darunter waren 2 Fälle einer Myelitis. Ein Todesfall stand nach Einschätzung der Ärzte nicht in einem Zusammenhang mit der Behandlung. © rme/aerzteblatt.de

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