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Medizin

NASH: PPAR-Agonist verbessert Leberhistologie in Phase-2-Studie

Mittwoch, 24. November 2021

/Kateryna_Kon, stock.adobe.com

Antwerpen und Richmond/Virginia – Eine Behandlung mit dem PPAR-Agonisten Lanifibranor hat in einer Phase-2-Studie bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) zu einer Verbesserung der Leberhistologie geführt. Sollten sich die im New England Journal of Medicine (NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2036205) publizierten Ergebnisse in einer laufenden Phase-3-Studie bestätigen, könnte Lanifibranor zu dem ersten wirksamen Medikament bei dieser unterschätzten Erkrankung werden, die laut einer prospektiven Studie (NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2029349) im fortgeschrittenen Stadium das Risiko auf ein Leberversagen und Tod deutlich erhöht.

Fettleber (Steatosis) und Fettleberentzündung (Steatohepatitis) wurden in der Vergangenheit vor allem für Menschen mit einem Alkoholproblem zu einem Gesundheitsrisiko. Inzwischen gibt es deutlich mehr Patienten mit einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) oder einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH), die ebenfalls zu einer Leberzirrhose fortschreiten können.

Eine effektive Behandlung von NAFLD und NASH (außer durch eine rechtzeitige Umstellung der Lebensweise) gibt es bisher nicht. Der PPAR-Agonist Lanifibranor könnte deshalb eine therapeutische Lücke füllen, wenn er zugelassen werden sollte. Die Aktivierung der „Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren“ (PPAR) soll sich günstig auf Stoffwechsel (Senkung von Triglyzeriden, Anstieg von HDL-Cholesterin), Steatosis (Abbau des Leberfetts), Entzündung (Rückgang der Hepatozyten-Ballonierung) und Fibrosierung (Abbau von Kollagen) auswirken.

Die klinische Wirksamkeit von Lanifibranor wurde in der Phase-2-Studie NATIVE („NAsh Trial to Validate IVA337 Efficacy“) am 247 Patienten untersucht, bei denen eine NASH durch Leberbiopsie diagnostiziert worden war. Die Patienten waren überwiegend fettleibig (mittlerer BMI 32,9) und 42 % litten an einem Typ 2-Diabetes. Die Leberschäden waren bei 76 % bereits fortgeschritten mit einem Fibrose-Grad 2 oder 3. Zu einer Leberzirrhose war es jedoch noch bei keinem Patienten gekommen.

Die Patienten nahmen in der randomisierten kontrollierten Studie über 24 Wochen pro Tag 1 Tablette mit 1.200 mg oder 800 mg Lanifibranor oder einem Placebo ein. Endpunkt war eine Verbesserung um mindestens 2 Punkte im SAF-A-Score, der das Ausmaß von Steatosis, Aktivität und Fibrose in einer Leberbiopsie mit 0 bis 4 Punkten bewertet. Dabei durfte es zu keiner Zunahme der Fibrose kommen.

Wie das Team um Sven Francque von der Universitätsklinik Antwerpen berichtet, erreichten unter der hohen Dosis von Lanifibranor 55 % der Patienten dieses Ziel gegenüber 48 % unter der niedrigen Dosierung und 33 % in der Placebogruppe, wobei der Vorteil gegenüber Placebo nur für die höhere Dosis signifikant war.

In 3 sekundären Endpunkten waren beide Dosierungen von Lanifibranor Placebo überlegen. Dies waren eine Abheilung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose (erreicht von 49 % und 39 % gegenüber 22 % in der Placebogruppe), eine Verbesserung des Fibrosestadiums um mindestens 1 Punkt ohne Verschlech­terung von NASH (48 % und 34 % versus 29 %) und die Auflösung von NASH plus Verbesse­rung des Fibrosestadiums um mindestens 1 Punkt (35 % und 25 % versus 9 %).

Außerdem kam es unter der Behandlung zu einem Rückgang der Leberenzymwerte und zu einer Verbesserung der meisten Lipid-, Entzündungs- und Fibrosebiomarker.

Die Verträglichkeit von Lanifibranor war gut. Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen lag unter 5 % und war in allen Studiengruppen ähnlich. Zu den Nebenwirkungen von Lanifibranor gehören Durchfall, Übelkeit, periphere Ödeme, Anämie und merkwürdigerweise eine Gewichtszunahme, die Francque auf eine Funktionsverbesserung im Fettgewebe zurückführt.

Ob die Gewichtszunahme langfristig Nachteile für die Patienten mit sich bringt, muss sich in der laufen­den Phase-3-Studie zeigen, deren Ergebnisse im Jahr 2024 vorliegen sollen. Dann wird sich entscheiden, ob Lanifibranor zum ersten Medikament für die Behandlung von NASH wird.

Dass die Erkrankung, die lange ohne Symptome bleibt, für die Patienten gefährlich werden kann, zeigt eine Beobachtungsstudie des „NASH Clinical Research Network“, die das National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases 2009 begonnen hat. Die Studie hat Daten zu 1.773 Erwachsenen gesammelt, bei denen zu Beginn in einer Leberbiopsie verschiedene Stadien einer NAFLD oder NASH diagnostiziert wurden. Die Einteilung erfolgte nach dem Ausmaß der Fibrose in 5 Stadien: F0 bedeutet keine Fibrose, F1 portale Fibrose, F2 periportale Fibrose, F3 „Bridging“-Fibrose und F4 Zirrhose.

Wie erwartet kam es in den bisher 4 Jahren der Nachbeobachtungszeit im Stadium F4 am häufigsten zu Todesfällen (1,76 pro 100 Personenjahre). Auch im Stadium F3 war die Sterblichkeit noch erhöht (0,89 Todesfälle pro 100 Personenjahre). In den Stadien F0 bis F2 lag die Zahl (0,32 Todesfälle pro 100 Personenjahre) nicht über den für das Alter zu erwartenden Werten.

Das erhöhte Sterberisiko ließ sich nach der Analyse von Arun Sanyal von der University School of Medicine in Richmond/Virginia und Mitarbeitern ausschließlich auf leberbedingte Komplikationen zurückführen. Dies waren am häufigsten Varizenblutung, Aszites, eine Enzephalopathie und ein Leberzellkarzinom. Die Patienten mit einem fortgeschrittenen Leberschaden (F3 oder F4) litten auch häufiger unter einem Typ-2-Diabetes und einer chronischen Niereninsuffizienz. © rme/aerzteblatt.de

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