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Medizin

Asthma: Zwei neue Biologika können Erwartungen in Studien nicht erfüllen

Freitag, 3. Dezember 2021

/yodiyim, stock.adobe.com

Leicester und Denver – Monoklonale Antikörper gegen IgE und die Interleukine 4, 5 und 13 (oder ihre Rezeptoren) haben die Behandlungsmöglichkeiten bei schweren Asthmaerkrankungen in den letzten Jahren erweitert.

Doch nicht jeder Eingriff in das komplexe Entzündungsgeschehen kann die Situation der Patienten verbessern, wie jetzt 2 Arzneimittelentwickler feststellen mussten. Der Antikörper Itepekimab war Dupilumab tendenziell unterlegen und erzielte auch in der kombinierten Gabe keine bessere Wirkung.

Risankizumab, das bereits zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis zugelassen ist, enttäuschte in einer Phase-2a-Studie. Die Ergebnisse der beiden Studien wurden jetzt im New England Journal of Medicine (NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2024257 und DOI: 10.1056/NEJMoa2030880) vorgestellt.

In der Behandlung von schweren Asthmaerkrankungen können Fachärzte heute auf verschiedene Biologika zurückgreifen. Omalizumab neutralisiert die IgE-Antikörper, die über die Stimulierung von Mastzellen einen allergischen Schub auslösen. Mepolizumab und Reslizumab hemmen Interleukin 5, das die eosinophilen Granulozyten rekrutiert und aktiviert. Benralizumab erreicht die gleiche Wirkung durch die Blockade des Interleukin 5-Rezeptors. Der Antikörper Dupilumab stoppt den Signalweg von Interleukin 4 und 13.

Trotz dieser Auswahl an Biologika mit unterschiedlichen Angriffspunkten, gelingt es nicht bei allen Patienten die Asthmaerkrankung zu kontrollieren. Vor diesem Hintergrund wurden die klinischen Studienergebnisse zu den Antikörpern Itepekimab und Risankizumab mit Spannung erwartet. Denn beide Antikörper haben einen anderen Wirkungsmechanismus.

Risankizumab hemmt Interleukin 23. Dieses Zytokin wird von den dendritischen Zellen freigesetzt, die sich in der Schleimhaut befinden und auf Allergene oder andere Reize in den Atemwegen reagieren. Interleukin 23 steht dabei am Anfang der entzündlichen Kaskade. Es induziert die Expansion von Th17-Zellen und verstärkt die für allergische Reaktion zentrale Th2-Antwort.

Christopher Brightling von der Universität Leicester in England und Mitarbeiter gingen deshalb davon aus, dass die subkutane Gabe von Risankizumab die erwachsenen Studienteilnehmer, die alle an einem schweren Asthma litten, vor Exazerbationen schützen wird.

Das Gegenteil war der Fall. Bei den 105 Patienten, die mit Risankizumab behandelt wurden, kam es sogar häufiger zu einer Verschlechterung des Asthmas als bei den 109 Patienten der Placebogruppe. Die 1. Krise trat nach median 40 Tagen gegenüber 86 Tagen auf (Hazard Ratio 1,46; 95-%-Konfidenzintervall 1,05 bis 2,04). Und die Rate der jährlichen Verschlechterung war mit 1,49 versus 1,13 ebenfalls tendenziell höher.

Michael Wechsler von National Jewish Health in Denver und Mitarbeiter erzielten mit Itepekimab ebenfalls nicht die erhoffte Wirkung. Itepekimab hemmt Interleukin 33. Dieses Zytokin gehört zu den „Alarminen“, die von Epithelzellen im Fall einer Schädigung der Schleimhaut freigesetzt werden. Zu den alarmierten Zellen gehören lymphoide Zellen des angeborenen Immunsystems und Th2-Zellen. Diese Zellen setzen dann andere Zytokine wie Interleukin-4, Interleukin-5 und Interleukin-13 frei.

Diese Kaskade lässt den kombinierten Einsatz von Itepekimab (gegen Interleukin 33) und Dupilumab (gegen Interleukin 4 und 13) sinnvoll erscheinen. Die 296 Patienten der Phase-2-Studie wurden deshalb auf 4 Gruppen randomisiert, die mit Itepekimab, Dupilumab, Itepekimab plus Dupilumab oder mit Placebo behandelt wurden.

Auch hier wurden die Erwartungen nicht erfüllt. Es kam zwar unter der Monotherapie – anders als in der Studie zu Risankizumab – zu einem besseren Ergebnis als unter Placebo. Ein Verlust der Asthmakon­trolle, der primärer Endpunkt der Studie, trat bei 22 % versus 41 % der Patienten auf. Im direkten Vergleich mit Dupilumab war die Wirksamkeit von Itepekimab jedoch tendenziell schwächer.

Ein Verlust der Asthmakontrolle trat bei 22 % versus 19 % der Patienten auf. Die größte Enttäuschung war jedoch, dass die Ergebnisse der kombinierten Behandlung mit Itepekimab plus Dupilumab nicht besser waren. Zu einem Verlust der Asthmakontrolle kam es bei 27 % der Patienten. Auch die Lungenfunktion (Einsekundenkapazität im Tiffeneau-Test) konnte nicht verbessert werden.

Die Konsequenzen der Studienergebnisse sind unklar. Weder Boehringer Ingelheim/AbbVie (Risankizumab) noch Regeneron/Sanofi (Itepekimab) haben die Ergebnisse kommentiert. Ein Einsatz von Risankizumab beim Asthma scheint aufgrund des Negativergebnisses schwer vorstellbar. Auch die weitere klinische Entwicklung von Itepekimab dürfte angesichts der fehlenden Vorteile und Synergie mit Dupilumab offen sein. © rme/aerzteblatt.de

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