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Medizin

Renale Anämie: Oraler HIF-PH-Inhibitor Daprodustat senkt Hb-Wert ohne kardiovaskuläre Risiken

Mittwoch, 8. Dezember 2021

/peterschreiber.media, stock.adobe.com

Boston – Der HIF-PH-Inhibitor Daprodustat, der anders als erythropoesestimulierende Agenzien (ESA) oral verabreicht werden kann, hat in 2 randomisierten Phase-3-Studien den Hb-Wert von Patienten mit renaler Anämie ebenso gut gesteigert wie die Standardbehandlung.

Ein Anstieg von kardiovaskulären Ereignissen ist nach den jetzt auf einer Tagung der American Society for Nephrology vorgestellten und im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2113379 und DOI: 10.1056/NEJMoa2112299) Ergebnissen nicht zu befürchten. In einer der beiden Studien kam es jedoch zu einem Anstieg von Krebserkrankungen.

Fast alle Patienten entwickeln im Endstadium einer Niereninsuffizienz eine Anämie. Ursache ist die verminderte Bildung des Nierenhormons Erythropoetin. Die Entdeckung des Gens und die gentechnische Herstellung von Epoetin alfa seit dem Jahr 1989 haben die Behandlung der renalen Anämie deutlich verbessert (vorher waren die Patienten auf regelmäßige Bluttransfusionen angewiesen). Mit Epoetin alfa und einer Reihe weiterer ESA lässt sich der Hb-Wert fast beliebig steigern (was auch Leistungssportler schnell erkannten, weshalb EPO heute auf der Doping-Liste steht).

Der Einsatz von ESA erfolgte zunächst ohne Sicherheitsbedenken, schließlich handelte es sich ja um ein „natürliches“ Hormon. Das Ziel war ein Anstieg der Hb-Konzentration auf die Werte von gesunden Personen. 2007 stellte sich heraus, dass bereits eine Steigerung des Hb-Wertes auf 13,0 bis 14,0 g/dl mit einem Anstieg von kardiovaskulären Ereignissen, venösen Thromboembolien und Todesfällen verbunden ist.

Heute werden bei der Behandlung der renalen Anämie moderate Hb-Zielwerte von 10,0 bis 11,0 g/dl angestrebt, und die Hersteller müssen belegen, dass ihre Wirkstoffe nicht mit einem erhöhten Risiko von Komplikationen verbunden sind. Dies gilt auch für die Inhibitoren des Enzyms HIF-PH (hypoxieindu­zierbarer Faktor Prolylhydroxylase), die derzeit auf den Markt streben. Die Mittel nutzen neue Erkennt­nisse zur körpereigenen Regulation der Sauerstoffkonzentration, die 2019 Thema des Medizin-Nobelpreises waren. Im Prinzip gaukeln sie dem Körper einen Sauerstoffmangel vor, der gar nicht existiert.

Verschiedene Hersteller haben HIF-PH-Inhibitoren entwickelt. Der in China entwickelte Wirkstoff Roxadustat ist seit kurzem in Europa zugelassen. In den USA hat ein externer Beratungsausschuss der FDA im Juli wegen Sicherheitsbedenken von der Zulassung abgeraten (obwohl die FDA selbst zu einer positiven Bewertung gekommen war). Der HIF-PH-Inhibitor Vadadustat konnte kürzlich in einer Phase-3-Studie nicht restlos überzeugen. Der Nachweis einer Non-Inferiorität ge­genüber Darbepoetin alfa gelang nicht.

Jetzt liegen die Ergebnisse zu dem HIF-PH-Inhibitor Daprodustat vor. Der Hersteller hat 2 randomisierte Studien durchführen lassen. An der Studie ASCEND-D nahmen 2.964 Patienten teil, die bereits dialy­sepflichtig waren. Bei den 3.872 Teilnehmern der Studie ASCEND-ND (NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2113380) war dies noch nicht der Fall.

In beiden Studien wurde Daprodustat mit einem ESA verglichen. In ASCEND-ND war dies Darbepoetin alfa, in ASCEND-D entweder Epoetin alfa (bei Patienten unter Hämodialyse) oder Darbepoetin alfa (bei Patienten unter Peritonealdialyse). Die primären Endpunkte in beiden Studien waren einmal die Auswir­kungen auf den Hb-Wert. Angestrebt wurde ein Hb-Wert von 10,0 bis 11,0 g/dl. Zum anderen wurde auf schwere kardiovaskuläre Komplikationen geachtet (MACE: Gesamtmortalität, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall).

In beiden Studien wurden die Ziele in beiden Endpunkten erreicht. Der Hb-Wert stieg unter der Behand­lung mit Daprodustat etwas stärker an als unter dem ESA. Der Unterschied war jedoch gering. Die Diffe­renz betrug in der Studie ASCEND-D 0,18 g/dl und in der Studie ASCEND-D 0,08 g/dl zugunsten von Daprodustat. Sie war nach den Berechnungen von Ajay Singh vom Brigham and Women’s Hospital in Boston und Mitarbeitern in beiden Studien signifikant und das Non-Inferioritätskriterium wurde erfüllt. Ein Nachteil von Daprodustat bei der Steigerung des Hb-Werts konnte damit ausgeschlossen werden.

Auch bei der kardiovaskulären Sicherheit gab es keine Unterschiede. In der Studie ASCEND-D kam es während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren in der Daprodustatgruppe bei 374 von 1.487 Patienten (25,2 %) zu einem MACE gegenüber 394 von 1.477 Patienten (26,7 %) in der ESA-Gruppe. Die Hazard Ratio betrug 0,93 (0,81 bis 1,07).

In der Studie ASCEND-ND kam es während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,9 Jahren in der Daprodustatgruppe bei 378 von 1.937 Patienten (19,5 %) zu einem MACE gegenüber 371 von 1.935 Patienten (19,2 %) in der Darbepoetin alfa-Gruppe (Hazard Ratio 1,03; 0,89 bis 1,19). In beiden Studien wurde das vorgegebene Non-Inferioritätskriterium erfüllt.

Dennoch dürften die Ergebnisse Anlass zu Diskussionen sein. Ein denkbares Langzeitrisiko von HIF-PH-Inhibitoren sind Krebserkrankungen, die sich plausibel auf den HIF-Signalweg zurückführen lassen. Tatsächlich kam es in der Studie ASCEND-ND in der Daprodustat-Gruppe häufiger zu einem krebsbe­dingten Tod oder zur Tumorprogression/-rezidiv: 3,7 % versus 2,5 % in der Darbepoetin alfa-Gruppe: relatives Risiko 1,47 (1,03 bis 2,10).

Dieses Sicherheitssignal wurde in der Studie ASCEND-D nicht beobachtet: Ein Ereignis trat in der Daprodustatgruppe bei 3,2 % auf versus 3,5 % in der ESA-Gruppe (relatives Risiko 0,92; 0,6 bis 1,35). In den Studien zu den anderen HIF-PH-Inhibitoren wurde kein Anstieg von Krebserkrankungen beobachtet.

Eine weitere mögliche Nebenwirkung sind Ösophagus- oder Magenerosionen, die in der Studie ASCEND-ND in der Daprodustatgruppe bei 3,6 % und in der Darbepoetin alfa-Gruppe bei 2,1 % der Patienten auftraten (relatives Risiko 1,70; 1,16 bis 2,49). In der Studie ASCEND-D war die Inzidenz von Erosionen in der Daprodustatgruppe dagegen tendenziell seltener als in der ESA-Gruppe (4,0 % versus 5,5 %; relatives Risiko 0,74; 0,53 bis 1,02).

Es bleibt abzuwarten, wie die Zulassungsbehörden auf die Studienergebnisse reagieren. Die erhöhte Rate von Krebserkrankungen könnte zur Auflage einer Anschlussstudie führen. Bei den Schleimhautero­sionen dürfte es bei einem Hinweis in den Fachinformationen bleiben. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #104741
urgestein
am Mittwoch, 8. Dezember 2021, 20:46

Fehlerhafte Überschrift

Ein Erythropoese-Stimulator, der den Hb senkt Ein echtes Wunder der Natur...Und trotzdem wirkt er gegen die renale Anämie
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