Durvalumab könnte Überleben beim Pleuramesotheliom verlängern

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Baltimore – Der Checkpoint-Inhibitor Durvalumab, der bereits zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms zugelassen ist, hat in einer Phase-2-Studie vielversprechende Ergebnisse beim Pleuramesotheliom erzielt. Besonders günstig waren die Ergebnisse laut der Publikation in Nature Medicine (2021; DOI: 10.1038/s41591-021-01541-0) bei epithelioiden Tumoren.

Das Mesotheliom, das sich typischerweise 30 bis 40 Jahre nach einer Asbestexposition auftritt, hat eine infauste Prognose. Der Tumor, der meist in der Pleura lokalisiert ist, wird fast nie in einem operablen Stadium diagnostiziert. Die Standardbehandlung besteht derzeit in einer Chemotherapie aus Cisplatin plus Pemetrexed, die vor fast 2 Jahrzehnten in einer randomisierten Studie die Überlebenszeit gegenüber einer Monotherapie mit Cisplatin von 9,3 auf 12,1 Monate verlängert hat. Seither hat es keine wesentlichen Fortschritte bei dem seltenen Tumor gegeben, an dem pro Jahr weltweit nur etwa 30.000 Menschen erkranken und sterben.

Die Krebsimmuntherapie, die die körpereigene Krebsabwehr verstärkt, könnte diesen Stillstand beenden. Angeregt von guten Ergebnissen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom wurden in den letzten Jahren klinische Studien mit verschiedenen Checkpoint-Inhibitoren begonnen. Anfang des Jahres wurden die Ergebnisse einer Phase-3-Studie zu einer kombinierten Therapie mit Nivolumab plus Ipilimumab publiziert (Lancet 2021; DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32714-8). Die beiden Checkpoint-Inhibitoren verlängerten die mediane Überlebenszeit auf 18,1 Monate gegenüber 14,1 Monaten unter einer Standardkombination mit Cis-/Carboplatin plus Pemetrexed.

Jetzt liegen erste Ergebnisse zu einem weiteren Checkpoint-Inhibitor vor. Der Antikörper Durvalumab stoppt wie Nivolumab den PD-1-Signalweg, über den Tumorzellen die Immunabwehr des Körpers aus­bremsen. Die Folge ist eine verstärkte Immunabwehr, die sich gegen Neoantigene auf den Tumor­zellen richtet, die sich bei einigen Krebsarten neu entwickeln und vom Immunsystem als „fremd“ angesehen und deshalb mit T-Zellen attackiert werden.

In der Studie PrE0505 wurden an 20 Zentren in den USA 55 Patienten mit einem inoperablen Pleura­mesotheliom mit einer Kombination aus Durvalumab und einer Chemotherapie mit Cis- oder Carboplatin plus Pemetrexed behandelt. Wie Patrick Forde vom Kimmel Cancer Center in Baltimore und Mitarbeiter berichten, betrug die mittlere Überlebenszeit 20,4 Monate gegenüber 12,1 Monaten in einer histo­rischen Vergleichsgruppe, in der die Patienten nur eine Chemotherapie erhalten hatten.

Bei Patienten mit epithelioiden Tumoren, der häufigsten Untergruppe, betrug die mediane Überlebens­zeit sogar 24,3 Monate. Einige der Patienten sind laut Forde bis heute nicht gestorben, wobei allerdings der Mangel an kompletten Remissionen und die relativ kurze progressionsfreie Überlebenszeit von 8,2 Monaten gegen die Möglichkeit eines Langzeitüberlebens spricht.

Die genomischen Analysen der Tumoren zeigten, dass Mesotheliome eine hohe immunogene Muta­tionslast haben, sprich es gibt eine Vielzahl von Neoantigenen, auf die das Immunsystem reagieren kann. Dies gilt insbesondere für die epitheloiden Tumoren. Die hohe Immunogenität der Tumoren könnte mit Defekten in den DNA-Reparaturmechanismen zusammenhängen, die normalerweise die Mutationen im Genom beheben und damit verhindern, dass neue Neoantigene entstehen.

Da keine Sicherheitsprobleme aufgetreten sind, hat der Hersteller bereits mit einer Phase-3-Studie begonnen, an der bis 2025 in den USA und Australien etwa 480 Patienten teilnehmen sollen. Durvalumab wird dort in Kombination mit einer Chemotherapie mit einer alleinigen Chemotherapie verglichen, was Voraussetzung für den sicheren Nachweis einer Wirkung und eine Zulassung durch die Arzneimittelbehörden ist. © rme/aerzteblatt.de