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Medizin

Paneth-Zellen-Gen­defekt begünstigt CED

Dienstag, 14. Dezember 2021

/SciePro, stock.adobe.com

Dresden – Mutationen in dem Gen X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP) tragen zur Entstehung von chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei.

Forscher des Zentrums für Regenerative Therapien Dresden (CRTD) und der Medizinischen Fakultät der TU Dresden haben diesen Signalweg identifiziert und weiter charakterisiert. Sie fanden anhand von Maus­modellen und Proben von CED-Patienten heraus, dass der Verlust des Gens XIAP mit Defekten in Paneth-Zellen im Dünndarm assoziiert ist.

Die Ergebnisse (Science Immunology, 2021; DOI: 10.1126/sciimmunol.abf7473) deuten darauf hin, dass ein XIAP-Mangel Paneth-Zellen empfindlich auf den durch Mikrobiota sowie TNF- und RIPK1/3-indu­ziert­en Zelltod machte.

„Paneth-Zellen sind entscheidend für die Kontrolle des Mikrobioms“, erklärte Prof. Sebastian Zeißig, Forschungsgruppenleiter am CRTD. „Diese Zellen produzieren kleine Moleküle, die als Antibiotika wirken. Wenn diese Moleküle in den Darm ausgeschieden werden, töten sie Bakterien ab. Auf diese Weise wird die Zusammensetzung des Mikrobioms kontrolliert und Bakterien daran gehindert, in das Darmgewebe einzudringen.“

Ohne funktionierendes XIAP Gen zeigten Paneth-Zellen eine gestörte Produktion und Freisetzung antimi­krobieller Moleküle. Dieses führt zum Ungleichgewicht des Mikrobioms, was bakterielle Entzündungen begünstigt.

Gendefekt begünstigt bakterielle Entzündungen

Bis zu 30 % aller Menschen mit einer genetischen Störung des Gens XIAP entwickeln CED. Aktuell sind über 200 verschiedene Genomregionen bekannt, die das Risiko für CED erhöhen. Neben genetischen De­fek­ten tragen weitere Umweltfaktoren zur Krankheitsentstehung bei, was auch die Experimente am Maus­modell bestätigen.

„Die faszinierende Beobachtung war, dass die Mäuse trotz dieser Darmdefekte keine Entzündung ent­wickelten“, schilderte Zeißig. Erst nach der Einführung eines bestimmten Bakteriums, das für normale Mäuse harmlos ist, entwickelten Mäuse mit Defekten in XIAP eine Darmentzündung, die einer CED äh­nelte. „Dies könnte erklären, warum die Mehrheit der Patienten, die Mutationen in diesem Gen haben, keine chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen entwickeln. Diese genetische Konstellation führt zwar zu einer anfälligeren Umgebung, jedoch ist es erst der Kontakt zu bestimmten Bakterien, der die Entzün­dung letztendlich auslöst“, erläuterte Zeißig.

Antimikrobielle Moleküle gegen CED

Die Forscher testeten als mögliche Intervention an Mäusen mit XIAP-Gendefekten, ob die Gabe von Paneth-Zell-ähnlichen antimikrobiellen Molekülen das Krankheitsbild verbessern kann. „Wir konnten beob­achten, dass diese antimikrobiellen Moleküle eine Darmentzündung verhindern konnten, selbst wenn die krankheitsverursachenden Bakterien vorhanden waren“, so das Fazit von Zeißig.

Diese Ergebnisse deuten auf neue Möglichkeiten für personalisierte CED-Therapien hin. „Es bleibt abzu­warten, ob die antimikrobiellen Moleküle eine potenzielle therapeutische Option sein könnten, nicht nur für Menschen mit XIAP-Mutationen, sondern auch für Menschen mit anderen genetischen Störungen, die zu Paneth-Zell-Defekten und CED führen können“, gab Zeissig zu bedenken. © cw/aerzteblatt.de

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