Genomsequenzierung kann häufig Ursache seltener Erkrankungen aufdecken

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London – Das britische „100.000 Genomes Project“ hat bei jedem 4. Patienten, bei denen die Ärzte eine seltene Erkrankung vermutet hatten, eine genetische Ursache gefunden, die einem Bericht im New England Journal of Medicine (NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2035790) zufolge wiederum bei jedem 4. Patienten mit einem unmittelbaren Nutzen verbunden war.

Schätzungsweise 6 % der Bevölkerung in den westlichen Ländern leiden unter einer von etwa 10.000 seltenen Erkrankungen, die zu 80 % eine genetische Ursache haben. Nur selten gelingt es, vom Phänotyp (wie etwa beim Downsyndrom) auf den Genotyp (eine Trisomie 21) zu schließen und die Diagnose mittels einer genetischen Untersuchung (Karyotypisierung) zu bestätigen.

In den meisten Fällen bleibt es bei dem Verdacht, dass eine genetische Störung für Lernbehinderungen, Seh- oder Hörstörungen oder auch für einen auffälligen Körperbau verantwortlich sind. Die Folge ist häufig eine diagnostische Odyssee, bei der die Patienten zahlreiche Ärzte aufsuchen und sich ein Test an den anderen reiht.

In Großbritannien können Ärzte sich bei unklaren Fällen an das 2013 ins Leben gerufene „100.000 Genomes Project“ wenden und das Erbgut ihrer Patienten und eventuell auch der Angehörigen ent­schlüs­seln lassen. Die komplette Genomsequenzierung ist heute mit dem „Next generation sequencing“ innerhalb eines Tages für Kosten von weniger als 1.000 Euro möglich. Die Genomse­quenzierung ist damit schneller und sie kostet heute weniger als eine komplette diagnostische Abklärung.

Das Team um Mark Caulfield von der Queen Mary University in London nennt in der Publikation das Beispiel eines 10-jährigen Mädchens, das bereits 307 Krankenhausbesuche und mehrere Aufenthalte auf Intensivstationen hinter sich hatte mit Gesamtbehandlungskosten von 356.571 britischen Pfund (GBP). Erst die Genomsequenzierung ermöglichte eine Diagnose.

Die schwere Störung des Immunsystem war Folge eines CTPS1-Mangels, der durch eine Knochenmark­transplantation geheilt werden konnte (Kosten von 70.000 GBP). Die genetischen Tests der Familien­mitglieder ergaben, dass keines ihrer Geschwister denselben Gendefekt hatte.

Bei einem Säugling, der unmittelbar nach der Geburt schwer erkrankte und im Alter von vier Monaten starb, waren bereits Gesundheitskosten in Höhe von 80.000 GBP angefallen. In der Genomanalyse wurde postmortal eine Verschiebung des Leserasters im Gen TCN2 gefunden. Es kodiert das Protein Transcobalamin II, mit dem Vitamin B12 durch die Darmschleimhaut geschleust wird. Bei dem kleineren Bruder wurde nach der Geburt derselbe Gendefekt gefunden. Das Kind erhält seither wöchentlich eine Vitamin-B12-Injektion, die es lebenslang vor den Folgen des Vitaminmangels schützen könnte.

Das 3. Beispiel ist ein Mann in den 60ern, der seit längerer Zeit wegen einer schweren Nierenerkrankung in Behandlung war und bei dem bereits 2 Mal eine Nierentransplantation durchgeführt wurde. In der Genomanalyse wurde ein Defekt im Gen INF2 gefunden. Es kodiert ein Protein, das in den Podozyten der Nierenkörperchen (Glomeruli) benötigt wird. Die Folge des Defekts war eine fokal segmentale Glomerulosklerose.

Die Diagnose ermöglichte die gezielte Testung der Tochter, die die Erkrankung nicht geerbt hatte und bei der deshalb künftig auf regelmäßige kostspielige Kontrollen verzichtet werden kann. Auch hier könnte sich die Investition in eine Genomanalyse gelohnt haben.

Die britischen Forscher haben im Rahmen des „100.000 Genomes Project“ Genomanalysen bei insgesamt 4.660 Personen aus 2.183 Familien durchgeführt. In 535 Fällen (25 %) wurde eine Diagnose gefunden. Die diagnostische „Ausbeute“ reichte von 6 % bei Tumorsyndromen bis 40 % bis 55 % bei geistigen Behinderungen und verschiedenen Seh- und Hörstörungen.

Eine Genomanalyse liefert eine Fülle von genetischen Daten aber nicht automatisch eine Diagnose. So wurden bei einem Patienten in den 3,3 Milliarden Basenpaaren der DNA 6 Millionen genetische Varianten gefunden. Von diesen Varianten veränderten 2.826 die Aminosäuresequenz eines Proteins. In 67 Fällen unterschieden sich die Varianten von der DNA der gesunden Eltern. Von diesen 67 Varianten erklärte am Ende eine die Erkrankung.

Die Diagnose gelingt deshalb selten durch eine Genomanalyse allein. Die Ergebnisse müssen zu den Symptomen der Erkrankung passen und diese plausibel erklären. In 14 % der Fälle waren nach der Genomanalyse weitere Untersuchungen notwendig. Da diese gezielt durchgeführt werden können, sind die Kosten in der Regel geringer als bei einer „intuitiven“ Ursachensuche. © rme/aerzteblatt.de