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Medizin

Neue Gentherapie der Hämophilie A langfristig erfolgreich

Donnerstag, 18. November 2021

/Svetlana, stock.adobe.com

Philadelphia – Eine einmalige Gentherapie hat in einer Phase-1/2-Studie bei 16 von 18 Patienten mit Hämophilie A über mehrere Jahre zur gesteigerten Bildung des Gerinnungsfaktors VIII geführt und die Zahl der Blutungsereignisse um mehr als 90 % gesenkt. Bei einigen Patienten war laut dem Bericht im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2104205) jedoch eine längere Immunsuppression notwendig, um einen Angriff des Immunsystems auf die genmodifizierten Leberzellen zu verhindern.

Die Hämophilie gehörte mit zu den ersten Erkrankungen, bei denen eine Gentherapie versucht wurde. Die Idee ist im Prinzip einfach. Die Patienten erhalten eine Infusion mit einem adeno-assoziierten Virus, das eine korrekte Version des Gens in den sinusoidalen Endothelzellen der Leber ablegt, in denen natür­licherweise der Faktor VIII produziert wird, dessen Mangel oder Dysfunktion für die „Bluterkrankheit“ verantwortlich ist.

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Die Umsetzung hat sich jedoch als schwierig erwiesen. Ein Problem, das auch bei der Substitutions­behandlung auftritt, ist die Bildung von Antikörpern gegen den Faktor VIII. Zu ihr kommt es, wenn die Patienten aufgrund des Gendefekts keinen eigenen Faktor VIII herstellen. Für das Immunsystem ist der substituierte Faktor VIII dann „fremd“. Er wird deshalb durch Antikörper bekämpft. Dieses Problem kann auch bei der Gentherapie auftreten. Die Studien beschränken sich deshalb auf Patienten mit einer Restproduktion (die zu gering ist, um Blutungsepisoden zu vermeiden).

Ein 2. Problem ist ein allmählicher Wirkungsverlust der Gentherapie, der in den ersten klinischen Studien regelmäßig beobachtet wurde. Im Prinzip sollte eine einmalige Gentherapie so lange wirken, wie die von den Viren gelieferte DNA in den Leberzellen enthalten ist. Normalerweise ist dies lebens­lang der Fall.

Nach der Gentherapie der Hämophilie kann es aber dazu kommen, dass das Immunsystem gezielt die Leberzellen zerstört, in denen die Adenoviren ihre Fracht abgelegt haben. Die Ursache ist vermutlich eine capsidinduzierte Immunantwort. Zu ihr kommt es, weil die Adenoviren nach der Gentherapie entsorgt werden müssen.

Dies geschieht mittels der Proteasomen der Zellen. Diese zerlegen das Capsid, also die Virushülle, in ihre Einzelteile. Das Recycling gelingt aber nicht komplett, und einige der Abbauprodukte werden auf der Oberfläche der Zellen über die MHC-Rezeptoren dem Immunsystem zur Überprüfung gezeigt. Das Immunsystem erkennt sie als „fremd“ und veranlasst die Zerstörung der Zelle und damit der Produzenten von Faktor VIII. Der Serumspiegel des Gerinnungsfaktors sinkt und es kommt erneut zur Blutungsnei­gung.

Der Hersteller Sparks aus Philadelphia versucht dies zum einen durch eine Modifikation des Adenovirus zu verhindern. Zum anderen erhalten die Patienten Immunsuppressiva, wenn Zeichen einer Immunreak­tion erkennbar sind, etwa weil die Faktor VIII-Aktivität wieder nachlässt, ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase auf eine Zerstörung von Leberzellen hinweist oder wenn ein ELISpot-Test anzeigt, dass Abwehrzellen aus dem Blut auf das Capsid reagieren.

Nachdem es bei 2 der 18 Teilnehmer der Phase-1/2-Studie zu einem Verlust der Faktor VIII-Produktion gekommen war, wurde die Strategie geändert. Seither erhalten alle Patienten in den ersten Wochen nach der Gentherapie Glukokortikoide. Diese können wegen der Nebenwirkungen nur vorübergehend gegeben werden. Bei einigen Patienten gelang der Absetzversuch nicht. Bei ihnen mussten die Mediziner auf eine steroidsparende Immunsuppression mit Azathioprin/Mycophenolat und/oder Tacrolimus wechseln.

Unter diesen Voraussetzungen erwies sich die Gentherapie als erfolgreich. Wie Lindsey George von der Perelman School of Medicine in Philadelphia und Mitarbeiter berichten, blieb die Produktion von Faktor VIII bei den verbleibenden 16 Teilnehmern erhalten: Bei 12 Teilnehmern liegt die Behandlung mittler­weile mehr als 2 Jahre zurück. Die längste Nachbeobachtungszeit beträgt 4 Jahre. Bei den meisten Patienten liegt die Faktor VIII-Aktivität weiterhin bei über 5 % des Normalwerts, was in der Regel eine schwere Hämophilie verhindert.

Die jährliche Blutungsrate sank von 8,5 pro Jahr (Bereich 0 bis 43) auf 0,3 Blutungen pro Jahr, was einem relativen Rückgang um 91,5 % entspricht (95-%-Konfidenzintervall 88,8 % bis 94,1 %).

Die Gentherapie wurde von den meisten Patienten gut vertragen. Nur bei 1 Patienten kam es zu einer akuten Infusionsreaktion mit Erbrechen, Myalgie, Rückenschmerzen und Fieber 12 Stunden nach der Gentherapie. Bei 7 Patienten kam es zu einem Anstieg der Alanin-Aminotransferase, der bei einem Patienten eine intravenöse Steroidgabe veranlasste. Bei 4 Patienten kam es zu steroidbedingten Neben­wirkungen, die unter der Gabe der alternativen Immunsuppressiva vermieden wurden.

Bei keinem Patienten kam es zur Bildung von Faktor VIII-Antikörpern (alle Patienten hatten vor der Gentherapie eine Restaktivität von Faktor VIII, so dass das Immunsystem auf den Anstieg der Gerin­nungs­faktoren vorbereitet war).

Die Mediziner ziehen ein positives Fazit. Die Studie habe gezeigt, dass sich die Probleme, die in früheren Studien zu einem vorzeitigen Verlust der Faktor VIII-Produktion geführt hatten, vermeiden lassen. Bis zu einer Zulassung dürften jedoch noch weitere Studien notwendig sein. © rme/aerzteblatt.de

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