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Medizin

Hurler-Syndrom: Gentherapie kann seltene Speicherkrankheit kurieren

Mittwoch, 5. Januar 2022

/catalin, stock.adobe.com

Mailand – Eine Gentherapie hat bei 8 Kindern mit dem Hurler-Syndrom, einer seltenen, aber tödlich verlaufenden lysosomalen Speicherkrankheit, innerhalb eines Monats die Konzentration des fehlenden Enzyms auf supraphysiologische Werte gesteigert und die kognitiven und körperlichen Folgen der Speichererkrankung gestoppt.

Dies geht aus Zwischenergebnissen einer laufenden Studie im New England Journal of Medicine (2021; DOI:10.1056/NEJMoa2106596) hervor.

Die Ursache des autosomal-rezessiven Hurler-Syndroms, mit dem eines von schätzungsweise 100.000 Kindern geboren wird, sind verschiedene Mutationen im Gen für das Enzym Alpha-L-Iduronidase (IDUA), das in den Lysosomen am Abbau von Dermatansulfat und Heparansulfat beteiligt ist. Bei einem Ausfall von IDUA kommt es zur Akkumulation dieser Glykosaminoglykane (GAG), die nur teilweise über die Nieren ausgeschieden werden. Die wichtigsten Merkmale des Hurler-Syndroms sind Skelettdeformitäten und eine verzögerte motorische und kognitive Entwicklung. Unbehandelt sterben die Kinder im 1. Lebensjahrzehnt.

Eine Enzymersatztherapie mit Laronidase kann die Veränderungen nur teilweise verhindern, weil das Enzym die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet. Derzeit wird frühzeitig eine Stammzelltherapie angestrebt, die den Gendefekt im Knochenmark korrigiert. Die neuen Monozyten wandern aus dem Knochenmark auch in das Gehirn, wo sie sich zu Mikrogliazellen differenzieren und die Folgen der GAG-Akkumulation abschwächen. Es ist jedoch schwierig, einen geeigneten Spender zu finden, da Geschwister häufig Merkmalträger sind (sie haben den Gendefekt auf einem der beiden Chromosomen).

Die Firma Orchard Therapeutics aus London, die auf die Behandlung von seltenen Erkrankungen spezialisiert ist, hat in den letzten Jahren die Entwicklung einer Gentherapie vorangetrieben. Beim Hurler-Syndrom besteht sie aus einer Variante einer Stammzelltherapie, bei der die Stammzellen der Patienten im Labor mittels Lentiviren mit einer korrekten Version des Gens ausgestattet werden, bevor sie den Patienten wieder injiziert werden.

Die Behandlung ist mit denselben Risiken verbunden wie eine konventionelle Stammzelltherapie. Damit sich die gentherapierten Stammzellen im Knochenmark ansiedeln können, muss das alte Knochenmark mit Zytostatika weitgehend zerstört werden. In den ersten Wochen nach der Behandlung müssen die Kinder in Isolationszimmern vor Krankheitserregern abgeschirmt werden, bis sich das Immunsystem wieder etabliert hat.

In einer ersten klinischen Studie werden am Ospedale San Raffaele in Mailand seit Juli 2018 Kinder mit Hurler-Syndrom behandelt. Bei den ersten 8 Kindern liegt die Behandlung im Mittel 2,1 Jahre zurück. Die Gentherapie fand im mittleren Alter von 1,9 Jahren statt. 7 der 8 Patienten hatten zuvor über 5,1 Monate eine Enzymersatztherapie mit Laronidase erhalten.

Wie das Team um Alessandro Aiuti vom Forschungsinstitut IRCCS in Mailand berichtet, haben alle Kinder die Behandlung gut überstanden. Die IDUA-Aktivität erreichte im Plasma innerhalb von 30 Tagen die erhofften supraphysiologischen Werte, die die Defizite in den ersten Lebensmonaten ausgleichen sollen (Das Gen war zu diesem Zweck in den Stammzellen mit einem besonders starken Promotor versehen worden). Die Enzymaktivität war bei der 1. Lumbalpunktion nach 3 Monaten auch im Liquor nachweisbar. In Blut und Liquor sank die GAG-Konzentration und auch die Harn-Werte normalisierten sich rasch.

Alle 8 Kinder zeigen laut Aiuti eine stabile kognitive Entwicklung. Auch die motorische Entwicklung ist bei 6 der 8 Kinder bisher normal. In der Magnetresonanztomografie kam es bei einigen Kindern zu einem Rückgang der Veränderungen in der weißen Hirnsubstanz und im perivaskulären Raum sowie im Rückenmark. Auch das Körperwachstum der Kinder entspreche weitgehend den WHO-Tabellen. Aiuti beurteilt die weitere Entwicklung der Kinder optimistisch.

Die Vorteile gegenüber einer konventionellen Stammzelltherapie seien das minimale Risiko einer Abstoßung oder einer Graft-versus-Host-Reaktion. Eine mögliche Komplikation könnten Autoimmunreaktionen sein, da das Enzym IDUA für das Immunsystem neu ist. Die vorherige Enzymersatztherapie mit dem verwendeten Enzym Laronidase könnte das Risiko minimieren, hofft Aiuti.

Wie bei allen Gentherapien besteht prinzipiell das Risiko einer späteren Leukämie, zu der es kommen könnte, wenn das IDUA-Gen und sein Promoter sich in der Nähe von Onkogenen im Genom integriert haben sollten. Die Verwendung von Lentiviren soll das Risiko minimieren. © rme/aerzteblatt.de

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