Molekulare Treiber der Alzheimer­symptomatik bei Menschen mit Down-Syndrom

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La Jolla (Kalifornien) – Erste Erkenntnisse zu den molekulargenetischen Veränderungen im ZNS von er­wachsenen Menschen mit Down-Syndrom, liefern einen Beitrag dafür, die Entstehung von Alzheimer-ähnlichen Symptomen im zunehmenden Alter besser zu verstehen.

Das Down-Syndrom (DS), auch bekannt als Trisomie 21, ist weltweit die häufigste Chromosomenstörung und tritt bei etwa 1 von 700 Lebendgeburten auf. DS ist charakterisiert durch lebenslange kognitive Beeinträchtigungen und weitere Defizite beim Lernen sowie beim Spracherwerb mit Kurz- und Langzeit­gedächtnisstörungen.

Ab einem Alter von 40 Jahren zeigen Personen mit DS eine erhöhte Inzidenz von Demenz und neuropa­tho­logischen Kennzeichen der Alzheimerkrankheit (AD). Jedoch sind die zellulären und molekularen Me­chanismen dahinter noch kaum verstanden.

Erstmals snRNA-seq-Technik bei DS

Daher haben Palmer et al. (PNAS , 2021; DOI: 10.1073/pnas.2114326118) das Transkriptom im Gehirn von 29 postmortalen Down-Syndrom-Patienten erstmals per Single Nucleus RNA-Sequenzierung (snRNA-seq) analysiert, um herauszufinden, was auf molekulargenetischer Ebene im ZNS passiert, bevor die Alzheimerkrankheit ausbricht.

Die snRNA-seq-Technik ist in vielen Bereichen der wissenschaftlichen Forschung bereits etabliert. In Be­zug auf DS ist es jedoch die erste Veröffentlichung, die sich dieser genaueren und weniger fehleranfäl­ligen Gensequenzierungsmethode bedient, um die RNA-Profile von Gehirnzellen bei DS zu untersuchen, die mit Standardtechniken nicht gesehen werden können, heben die Studienautoren hervor.

So war beispielsweise der Anteil von inhibitorischen Neuronen bei DS im Vergleich zu Kontrollen signifi­kant erhöht. Beim Down-Syndrom sind also mehr hemmende als erregende Neuronen im Gehirn vorzu­finden. Zudem wurde ein hohes Maß an molekularer und zellulärer Diversität entdeckt.

Es wurden insgesamt über 8.000 Gene für RNAs ermittelt, die auf erhebliche zelluläre und transkripto­mische Veränderungen als Merkmale des alternden DS-Gehirns hindeuten, so Seniorstudienautor Prof. Jerold Chun von der Translational Neuroscience Initiative am Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute in La Jolla (Kalifornien).

Mikrogliaaktivierung als ein Treiber der AD-Symptomatik

DS-Mikrogliatranskriptome zeigten beispielsweise AD-bedingte Alterungs- und Aktivierungssignaturen schon im Vorfeld einer AD-Neuropathologie. Dieses ging mit erhöhter mikroglialer Expression von C1q-Genen und HSA21-Transkriptionsfaktor-Gen RUNX1 einher, die als potenzieller Treiber bei der Mikro­gliaaktivierung angesehen werden. Es wurden also AD-typische Mikrogliamerkmale entdeckt, lange bevor Alzheimer Symptome auftraten. Dieser Befund identifizierte Mikroglia als einen prominenten und frühen Akteur im ZNS von DS-Patienten, so Chun.

Die neu entdeckten molekulargenetischen Wege können dazu beitragen, den Ursprung der kognitiven Herausforderungen des Down-Syndroms und der Alzheimerkrankheit genauer zu lokalisieren und die Entwicklung von neuen Therapieansätzen voranzutreiben, so das Fazit der Studienautoren. © cw/aerzteblatt.de