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Medizin

Morbus Alzheimer: Kontroverse zu Sicherheit und Kosten von Aducanumab

Donnerstag, 6. Januar 2022

/Roger, stock.adobe.com

Cambridge/Massachusetts – Das umstrittene Alzheimer-Medikament Aducanumab, das in den USA (nicht aber in Europa) als Aduhelm zugelassen ist, führt bei jedem 3. Patienten zu lokalisierten Hirnödemen (ARIA-E) und bei jedem 5. Patienten zu Hirnblutungen (ARIA-H), die laut einer Analyse des Herstellers in JAMA Neurology (2021; DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.4161) jedoch in den meisten Fällen folgenlos bleiben.

Ob sie für den Tod einer Patientin verantwortlich sind, der in den US-Medien zuletzt für Schlagzeilen gesorgt hat, ist unklar. Die American Academy of Neurology (AAN) weist in einer Stellungnahme auf die ethischen Probleme hin, die sich aus der Zulassung eines Wirkstoffs mit umstrittener Wirkung ergeben können, dessen jährliche Therapiekosten bei 100.000 US-Dollar liegen.

Der Antikörper Aducanumab bindet im Gehirn an den Beta-Amyloiden, die neben den Tau-Fibrillen das wichtigste histologische Merkmal des Morbus Alzheimer sind. Die extrazellulären Beta-Amyloide werden dann, vermutlich mit Hilfe des Immunsystems, beseitigt.

Aducanumab hatte in präklinischen Studien die Beta-Amyloid-Last deutlich besser gesenkt als frühere Antikörper. Wie die früheren Antikörper konnte Aducanumab dann jedoch in den klinischen Studien zunächst nicht überzeugen. Die Studien wurden vorzeitig abgebrochen, weil weder eine Verbesserung der kognitiven Leistungen, noch ein Einfluss auf das Fortschreiten der Demenz erkennbar war. Erst in einer nachträglichen Analyse wurden in einer der beiden Zulassungsstudien leichte Vorteile gegenüber der Placebogruppe beobachtet, die die FDA zu einer Zulassung bewogen.

Schon bei den früheren (niemals zugelassenen) Antikörpern war aufgefallen, dass die Entfernung der Amyloide aus dem Gehirn nicht immer ohne Komplikationen bleibt. Bei vielen Patienten kommt es zu Veränderungen in der Magnetresonanztomografie (MRT), die als ARIA („amyloid-related imaging abnormalities“) bezeichnet werden.

ARIA-E sind Hyperintensitäten, die ein lokales Ödem (E) anzeigen, ARIA-H sind Mikroblutungen (H), die im MRT oft als punktförmige Läsionen erkennbar sind. Die Einblutungen können zu Eisenablagerungen (Siderose) führen, die ebenfalls im MRT sichtbar werden. Der Tod einer 75-jährigen Frau aus Kanada, über die die US-Medien berichten, könnte Folge dieser Hirnblutungen sein. Eine offizielle Stellungnahme liegt jedoch noch nicht vor.

Nach den jetzt von einem Team um Karen Smirnakis vom Hersteller Biogen in Cambridge/Massachusetts vorgestellten Analyse der Zulassungsstudien EMERGE und ENGAGE ist es während der placebokon­trollierten Phase bei 425 von 1.029 Patienten (41,3 %), die die später zugelassene Dosis von 10 mg/kg erhalten hatten, zu einer ARIA gekommen. Bei 362 Patienten (35,2 %) war dies eine ARIA-E, bei 197 Patienten (19,1 %) eine ARIA-H und bei 151 Patienten (14,7 %) eine Siderose. Bei einzelnen Patienten konnten mehrere Formen vorliegen.

Die MRT-Läsionen wurden bei den meisten Patienten als mild oder mäßig eingestuft. Bei immerhin 44 Patienten (12,2 %) war die ARIA-E größer als 10 cm und wurde deshalb als schwerwiegend eingestuft. Eine schwerwiegende ARIA-H wurde bei 23 Patienten (11,7 %) und eine schwerwiegende Siderose bei 33 Patienten (21,9 %) im MRT diagnostiziert.

Die meisten Läsionen waren laut Smirnakisi asymptomatisch. Insgesamt 103 Patienten (24,2 %) klagten über Symptome. Am häufigsten waren dies Kopfschmerzen (46,6 %), Verwirrtheit (14,6 %), Schwindelge­fühle (10,7 %) und Übelkeit (7,8 %). Die Symptome waren meist mild oder moderat, sie dauerten im Mittel 5 Wochen an.

Bei Patienten mit asymptomatischen oder milden ARIA wurde die Behandlung zunächst fortgesetzt. Erst wenn es zu einer weiteren Zunahme kam, wurde die Behandlung abgebrochen. Zu Todesfällen infolge einer ARIA ist es laut der Publikation nicht gekommen. Die von den Medien genannte Frau hatte an einer früheren Studie teilgenommen. Der Tod war dem Vernehmen nach in der Anschlussphase nach dem Ende der Studie aufgetreten.

Die Stellungnahme der American Academy of Neurology steht nicht im Zusammenhang mit den Berichten über mögliche Komplikationen der Behandlung. Der Neurologenverband möchte verhindern, dass in der Öffentlichkeit der Eindruck entsteht, das Medikament sei allein deshalb wirksam, weil es teuer ist.

Die AAN stellt klar, dass Aduhelm keine Heilung der Erkrankung ermöglicht und auch nicht bei fortge­schrittenen Erkrankungen eingesetzt werden sollte. Das Medikament ist nach Einschätzung von Winston Chiong vom „Ethics, Law, and Humanities Committee“ der AAN „ohne überzeugende Beweise für seine Vorteile und bei bekannten Risiken“ zugelassen worden.

Die AAN möchte verhindern, dass sich Familien verschulden, um das teure Medikament für ihre Angehörigen zu finanzieren. Die Behandlungskosten von Aduhelm könnten sich schnell auf 100.000 US-Dollar summieren, warnen die Ethiker, da zu den Kosten für das Medikament von 56.000 US-Dollar pro Jahr noch erhebliche Kosten für die monatlichen Infusionen und die Tests kämen.

Da die staatliche Krankenversorgung für Senioren Medicare in der Regel nur 80 % der Kosten über­nehme, könnten Familien schnell in finanzielle Schwierigkeiten geraten. Dem AAN bereitet auch Sorgen, dass der breite Einsatz von Aduhelm die Durchführung von klinischen Studien zu möglicherweise besser wirksamen Medikamenten behindern könnte. © rme/aerzteblatt.de

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