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Medizin

Spinale Muskelatrophie: Gentherapie bewährt sich in der Praxis

Montag, 29. November 2021

Das vom Schweizer Hersteller Novartis vertriebene Zolgensma verfolgt einen neuen gentherapeutischen Ansatz. Es verspricht durch einmalige Gabe des Mittels eine Heilung, weil im Körper der erkrankten Kinder ein Gendefekt repariert werden könne. /picture alliance, AP Photo

Berlin – Die Gentherapie der spinalen Muskelatrophie mit Onasemnogen-Abeparvovec (Zolgensma) scheint sich im klinischen Alltag zu bewähren. Die an 18 Zentren in Deutschland und Österreich behan­delten Kinder haben laut einer Beobachtungs­studie in Lancet Child & Adolescent Health (2021; DOI: 10.1016/S2352-4642(21)00287-X) wichtige Meilensteine ihrer körperlichen Entwicklung erreicht. Die Behandlung verläuft jedoch nicht immer ohne Komplikationen.

Die spinale Muskelatrophie (SMA), mit deren genetischer Veranlagung etwa 1 von 10.000 Kindern gebo­ren wird, kann seit 2020 durch eine Gentherapie kuriert werden. Die Patienten erhalten eine einmalige Infusion, die mittels Adenoviren eine intakte Version des SMN1-Gens in den Motoneuronen installiert. Die Zellen sind dann in der Lage, das SMN-Protein zu produzieren, das für das Überleben der Motoneu­rone benötigt wird.

Die Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec bedeutet für die Patienten eine Erleichterung gegenü­ber der 2017 zugelassenen Behandlung mit dem Antisenseoligonukleotid Nusinersen, das eine „alterna­tive“ Produktion des SMN-Proteins über das SMN2-Gen ermöglicht.

Während Nusinersen in Abständen von mehreren Monaten wiederholt in den Liquorraum injiziert wer­den muss, ist nach derzeitigem Kenntnisstand bei Onasemnogen-Abeparvovec nur eine einmalige intra­venöse Infusion erforderlich.

Der Hersteller lässt sich den Vorteil durch einen Preis von mehr als 2,1 Mio. Euro honorieren mit der Be­gründung, dass dies wesentlich günstiger sei als die regelmäßige intrathekale Anwendung von Nusiner­sen, das mit 750.000 Euro im 1. Jahr und 375.000 Euro in den Folgejahren eben­falls nicht gerade kosten­günstig ist. Beide Therapien bewahren die Kinder vor einer allmählichen Läh­mung, die bei schweren Formen der SMA innerhalb der ersten beiden Lebensjahre tödlich ist.

Zolgensma wurde auf der Basis einer kleinen Studie (STR1VE-Studie) von begrenzter Dauer zugelassen, so dass die Ärzte in den einzelnen Ländern Erfahrungen sammeln mussten. In Deutschland und Öster­reich geschieht dies in einer Beobachtungsstudie, an der sich 18 Zentren beteiligen. Dort wurden zwischen September 2019 und November 2020 insgesamt 76 Kinder behandelt. Die Patienten waren bei der Gentherapie im Durchschnitt 16,8 Monate alt (Bereich 0,8 bis 59 Monate) und durchschnittlich 9,1 kg schwer (Bereich 4,0 bis 15,0 kg). Insgesamt 58 Kinder waren zuvor mit Nusinersen behandelt worden.

Die motorische Entwicklung wurde mit der CHOP INTEND-Skala („Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders“) und mit der HFMSE-Skala („Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded“) bewertet. Wie das Team um Angela Kaindl von der Berliner Charité berichtet, ist es bei 49 von 60 Kindern, die bisher ausreichend lange nachuntersucht werden konnten, zu der erhofften Verbesserung um mindestens 4 Punkte im der CHOP-INTEND-Skala und mindestens 3 Punkte in der HFMSE-Skala gekommen.

Der Erfolg wurde wesentlich vom Alter des Kindes bei der Behandlung beeinflusst. Bei den Kindern unter 8 Monaten verbesserte sich die CHOP INTEND-Skala in den ersten 6 Monaten im mittel um 13,8 Punkte. Bei einem Alter des Kindes von 8 bis 24 Monaten kam es zu einem mittleren Anstieg um 7,7 Punkte. Bei einem Alter von mehr als 24 Monaten wurde nur eine tendenzielle Verbesserung um 2,5 Punkte erreicht. Bei 45 Kindern, die mit Nusinersen vorbehandelt waren, kam es ebenfalls zu einer signifikanten Verbesserung um 8,8 Punkte.

Die Muskelkraft der Kinder verbesserte sich laut Kaindl durch die Gentherapie signifikant – unab­hän­gig davon, ob sie zuvor bereits mit Nusinersen therapiert worden waren oder nicht. Viele Kinder erreichten dank der Behandlung neue Meilensteine in ihrer Entwicklung wie krabbeln, sitzen oder stehen.

Die Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec wurde von den Kindern gut vertragen. Später kam es jedoch bei 56 Patienten (74 %) zu Nebenwirkungen wie Fieber (62 %), Erbrechen oder Appetitverlust (54 %) oder einer Thrombozytopenie (78 %).

Bei 8 Kindern (11 %) kam es zu einem Anstieg der Leberenzyme, die häufig eine verlängerte Behandlung mit Prednisolon über die empfohlene Therapiedauer von 8 Wochen hinaus erforderlich machte. Kardiale Komplikationen waren selten: Nur 2 Patienten hatten abnormale Echokardiogramm- und Echokardio­grafiebefunde.

Durch eine enge klinische Überwachung in einem spezialisierten Zentrum lassen sich die auftretenden Nebenwirkungen jedoch gut kontrollieren, berichtet Kaindl. Sie stuft die neue Gentherapie als eine effi­ziente und sichere Alternative zu der bisher verfügbaren Therapie mit Nusinersen ein – insbesondere, wenn sie frühzeitig eingesetzt wird. Ein neu eingeführter Screeningtest von Neugeborenen auf SMA werde dies zukünftig ermöglichen.

Auf Basis der Daten wurde ein Nachbehandlungsschema entwickelt, das den Umgang mit den auftreten­den Nebenwirkungen der Therapie erleichtern soll. Um die langfristige Wirkung der Gentherapie beur­teilen zu können, soll die gleiche Gruppe betroffener Kinder nach einem längeren Beobachtungszeitraum erneut untersucht werden.

In diesem Jahr wurde mit Risdiplam erstmals eine orale Behandlung zugelassen. Der „Spleißmodifikator“ steigert ebenfalls die Produktion des SMN-Proteins.

Kein Zusatznutzen zur Vergleichstherapie anerkannt

Erst kürzlich war Zolgensma bei der Nutzenbewertung des Gemeinsamen Bundes­ausschusses (G-BA) durchgefallen. Die Gentherapie erhielt keinen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichs­therapie. Grundlage seien die vorhandene Studienlage und die vom Hersteller übermittelten Daten.

G-BA-Chef Josef Hecken betonte aber der Beschluss werde „mit großer Wahrscheinlichkeit nur vorläufig sein“. Nach bisherigen Planungen werde der G-BA spätestens ab Sommer 2027 erneut beraten. Dann gebe es „hoffentlich Informationen aus dem Behandlungsalltag, um Aussagen zum langfristigen Zusatz­nutzen treffen zu können“, so Hecken.

Er betonte, die Vorbereitungen zur anwendungsbegleitenden Datenerhebung liefen bereits. „Auch wenn Familien mit erkrankten Kindern und die behandelnden Ärztinnen und Ärzte auf ein besseres Er­gebnis bei Zolgensma gehofft haben, ist mit dem Beschluss ausdrücklich keine Einschränkung der Ver­sorgung verbunden“, so Hecken.

Das Arzneimittel könne im Rahmen seiner Zulassung und unter Einhal­tung der qualitätssichernden Standards weiterhin verordnet und eingesetzt werden. Nach dem G-BA-Beschluss verhandeln GKV-Spit­zenverband (GKV-SV) und der phar­mazeutische Unter­nehmer für das entsprechende Arzneimittel nun allerdings einen Erstattungsbetrag. Bisher kostete die Einmaltherapie rund 2,3 Millionen Euro.

© rme/aerzteblatt.de

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