Typ-1-Diabetes: Stammzellimplantate produzieren Insulin

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Vancouver/San Diego – Implantate, in denen Stammzellen zu Beta-Zellen heranreifen, sollen in Zukunft bei Patienten mit Typ-1-Diabetes die Produktion des fehlenden Hormons Insulin übernehmen.

Eine US-Firma hat die Behandlung in einer 1. klinischen Studie getestet. Laut den Berichten in Cell Reports Medicine (2021; DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100466) und Cell Stem Cell (2021; DOI: 10.1016/j.stem.2021.10.003) haben die Implantate geholfen, den Blutzucker zu stabilisieren. Eine Unab­hängigkeit von den täglichen Insulininjektionen wurde allerdings nicht erreicht.

Der Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem die Betazellen zerstört, die bei Gesunden Insulin produzieren. Die Vision der Stammzellforscher besteht darin, diese Betazellen durch Stammzellen zu ersetzen.

Die Behandlung könnte mit einer Hautbiopsie beginnen. Einige Bindegewebszellen (Fibroblasten) wür­den im Labor aus der Hautprobe isoliert und in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) zurück­versetzt. Diese Zellen würden dann im Labor in Vorläuferzellen von Betazellen differenziert. Diese wür­den in eine Kapsel verpackt, die für das Blutserum, nicht aber für die Immunzellen durchlässig wäre. Die Kapsel würde dann in den Körper des Patienten implantiert. Die Vorläuferzellen würden sich im Körper in Betazellen differenzieren, die den Blutzucker messen und bei Bedarf Insulin abgeben.

Teile dieses Konzepts konnten bereits erprobt werden. Seit etwa 20 Jahren werden Typ-1-Diabetespatien­ten die Inselzellen verstorbener Organspender implantiert. Diese siedeln sich beispielsweise in der Leber an und produzieren dort Insulin. Die Behandlung ist jedoch nur erfolgreich, wenn das Immunsystem der Patienten durch Medikamente ausgebremst wird. Sonst würde das Immunsystem die transplantierten Zellen zerstören. Die Nebenwirkungen der Immunsuppressiva sind für Patienten mit Typ-1-Diabetes je­doch mit größeren gesundheitlichen Nachteilen verbunden als die mehrmals täglichen Injektionen von Insulin.

Eine Inselzelltransplantation kommt deshalb nur infrage, wenn die Patienten – etwa wegen einer Nieren­transplantation – ohnehin Immunsuppressiva einnehmen müssten. Aufgrund des Mangels an Organspen­dern und bestehender technischer Hürden sind Inselzelltransplantationen ein experimenteller Ansatz geblieben. Weltweit sollen etwa 1.500 Behandlungen durchgeführt worden sein.

Der Mangel an Spendern könnte überwunden werden, wenn die Zellen vom Patienten selbst kommen, etwa in Form von aus Stammzellen gereiften Betazellen. Die Voraussetzungen wurden bereits 2006 von der Firma Novovell geschaffen, die heute zu ViaCyte aus San Diego/Kalifornien gehört. Den Forschern dort gelang es über ein mehrstufiges Protokoll, iPS-Zellen in unreife Endodermzellen des Pankreas zu differenzieren.

Die Notwendigkeit der Immunsuppression würde durch die körpereigenen Stammzellen nicht vermieden. Diese werden zwar nicht vom Körper abgestoßen, das Immunsystem produziert jedoch weiterhin Antikör­per gegen Betazellen. Das Immunsystem der Patienten würde vermutlich auch die aus den Stammzellen gezüchteten Betazellen angreifen.

Die technische Lösung könnte in kleinen Kapseln bestehen, in denen die Vorläuferzellen zu Insulin-pro­du­zierenden Zellen heranreifen. Die Kapseln wären für lebenswichtige Nährstoffe und Sauerstoff durch­lässig, ebenso für Glukose (dessen Konzentration die Betazellen messen) und Insulin (das bedarfsgerecht an den Organismus abgegeben würde). Gleichzeitig würde die Wand der Kapsel den Immunzellen den Zutritt versperren und damit eine Zerstörung der Betazellen durch eine Autoimmunreaktion verhindern.

Der Hersteller prüft das Konzept in einer Phase-1/2-Studie derzeit an mehreren Zentren in den USA, Kanada und Belgien. Zum Einsatz kommt als Prototyp eine Kapsel, die noch durchlässig ist für Immun­zellen. Die Patienten erhalten deshalb eine Immunsuppression. An der Studie nehmen Patienten mit einem schwer einstellbaren Diabetes und häufigen Hypoglykämien teil, die bereits von einer geringen „Eigenproduktion“ von Insulin profitieren könnten.

Ein Team um Timothy Kieffer vom Vancouver General Hospital stellt jetzt die ersten Erfahrungen an 15 Patienten vor, die seit 10 bis 54 Jahren an einem Typ-1-Diabetes leiden. Das Ziel der Behandlung war es, die Vorläuferzellen in den implantierten Kapseln zu Inselzellen heranreifen zu lassen. Nach 6 Monaten wurde die Insulinproduktion bestimmt. Marker war das C-Peptid, ein Nebenprodukt der körpereigenen Insulinsynthese, das in den Insulinpräparaten, die die Patienten weiterhin benötigen, nicht enthalten ist.

Einige Patienten konnten ihre Insulindosis tatsächlich senken. Ein Patient benötigte laut Kieffer weniger als die Hälfte der Dosis aus der Zeit vor der Behandlung. Völlig unabhängig von den Insulininjektionen wurde kein Patient. Die geringe Insulinproduktion in den Kapseln könnte den Patienten jedoch geholfen haben, Hypoglykämien zu vermeiden. Sie verbrachten laut Kieffer 13 % mehr Zeit im Blutzuckerziel­bereich, hatten einen stabilen durchschnittlichen HbA1c und auch die Wahrnehmung drohender Hypo­gly­kämien verbesserte sich: Der durchschnittliche „Clarke-Hypoglykämie Awareness Score“ sank um 1 Punkt.

Allerdings brachen 2 Patienten die Studie wegen der Nebenwirkungen der Immunsuppressiva vorzeitig ab. Die Kapseln wurden entfernt. Bei weiteren 5 Patienten wurden die Kapseln ebenfalls entfernt, weil kein Anstieg des C-Peptids erkennbar war. Bei den übrigen Patienten war eine Entfernung nach 1 Jahr geplant. Die explantierten Kapseln enthielten Zellen, die laut Kieffer einen reifen Betazellphänotyp hatten.

Auch in einer 2. Kohorte von 17 Patienten, die im Alter von 22 bis 57 Jahren seit 8 bis 52 Jahren an einem Typ-1-Diabetes litten, war die Implantation der Kapseln teilweise erfolgreich. Nach Angabe von Howard Foyt vom Hersteller wurden in 2/3 der später explantierten Kapseln Insulin produzierende Zellen nach­gewiesen. Bei 6 der 17 Teilnehmer (35,3 %) war es nach 6 Monaten zur Produktion von Insulin gekom­men.

Der Hersteller betrachtet die Studie als Erfolg und will weitere Studien durchführen. Ob das Konzept am Ende aufgeht, bleibt abzuwarten. © rme/aerzteblatt.de