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Medizin

Neuer, gezielter Ansatz bei HFpEF in der Forschungspipeline

Montag, 17. Januar 2022

/vectorfusionart, stock.adobe.com

Berlin – Zur Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ist ein Ansatz gegen den Spleißfaktor RBM20 in den Fokus der Forschung gerückt.

Patienten mit Herzinsuffizienz berichten oft von rascher Kurzatmigkeit und Erschöpfung, die oft mit Wassereinlagerungen, Herzrasen und Schwindel einher gehen. Auslöser der Erkrankung können eine Kombination aus erhöhtem Blutdruck, Diabetes und Nierenerkrankungen sein oder akute Ereignisse wie Infarkte oder Infektionen. HFpEF ist bei älteren Patenten, insbesondere Frauen, weit verbreitet.

Bei HFpEF pumpt das Herz ausreichend stark, jedoch füllen sich die Herzkammern nicht mehr ausreichend, da die Ventrikelwände versteift oder verdickt sind. Für diese Form der Herzschwäche gibt es noch immer keine effektive Therapie.

Als einen potenziellen neuen Ansatz untersuchte das Team um Prof. Michael Gotthardt aus der AG Neuromuskuläre und kardiovaskuläre Zellbiologie am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) in Berlin, am Mausmodel und anhand von humanisierten Stammzellkulturen, inwiefern die Herzfunktion mit Hilfe einer synthetischen Nukleinsäure verbessert werden kann.

Die Mechanik des Herzens und die Elastizität der Herzmuskulatur wird im Wesentlichen von einem Protein namens Titin bestimmt. Es wird von der Herzmuskelzelle in unterschiedlichen Varianten (Isoformen) produziert, die sich in ihrer Flexibilität unterscheiden. Bei Herzschwäche mit erhaltener Pumpfunktion können verdickte Herzwände, Einlagerung von Bindegewebe und steifere Titinfilamente die Füllung der Herzkammern beeinträchtigen.

„Die mechanischen Eigenschaften der Titine sind nur schwer zu beeinflussen. Aber wir können jetzt in den Prozess eingreifen, der der Proteinsynthese vorausgeht – das alternative Spleißen“, so Gotthardt. Das alternative Spleißen wird durch Spleißfaktoren kontrolliert. „Einer davon, der Masterregulator RBM20, ist ein geeignetes Ziel, das wir therapeutisch angehen können“, erklärte Gotthardt.

In der Arbeit, die im Fachjournal Science Translational Medicine (DOI: 10.1126/scitranslmed.abe8952) veröffentlicht wurde, zeigten die Forscher zunächst am Mausmodell, dass RBM20 die elastischen und kontraktilen Eigenschaften der Herzkammern bestimmt. Bei genetisch veränderten Mäusen, die nur halb so viel RBM20 bilden konnten wie der Wildtyp, bildeten sich vermehrt elastischere Titinisoformen.

Kurzkettige, einzelsträngige Nukleinsäuren, so genannte Antisenseoligonukleotide (ASOs), die synthetisch hergestellt werden, können spezifisch an einer komplementären Sequenz der RNA, dem Bauplan des angepeilten Proteins binden und blockieren so dessen Synthese. Experimente am menschlichen Herzmuskelstammzellen mit spezifischen ASOs gegen RBM20 zeigten die gleichen Effekte. Die Studienautoren schlussfolgern daraus, dass die beeinträchtige ventrikuläre Füllung bei HFpEF mit Anti-RBM20-ASOs verbessert werden könnte.

So erhöhte die wöchentliche Anwendung von ASOs über 2 Monate am Mausmodell die Expression von konformen Titinisoformen mit verbesserter Herzfunktion. Bei menschlichen Herzmuskelstammzellen zeigte eine Herunterregulierung von RBM20 auf weniger als 50 % innerhalb von 3 Wochen nach der Behandlung mit ASOs, eine angepasste Entspannungskinetik in Abwesenheit von Herzpathologien.

Diese Daten deuten darauf hin, dass Anti-RBM20-ASOs als starke kardiale Spleißregulatoren für die kausale Behandlung von menschlichem HFpEF in Frage kommen, so das Fazit der Experten. © cw/aerzteblatt.de

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