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Medizin

Genvariante bei Amischen senkt LDL-Cholesterin und Fibrinogen

Dienstag, 18. Januar 2022

/PatinyaS., stock.adobe.com

Baltimore – US-Forscher haben bei den Amischen in Pennsylvania eine Genvariante entdeckt, die die Konzentration von LDL-Cholesterin und Fibrinogen im Serum senkt und laut der Publikation in Science (2021: DOI: 10.1126/science.abe0348) mit einem deutlich verminderten Risiko auf eine Koronare Herzkrankheit einhergeht. Die Genvariante vermindert die Aktivität eines an verschiedenen Stoffwechselwegen beteiligten Enzyms, was ein Ansatzpunkt für eine neue Therapie sein könnte.

Die Amische sind Nachfahren einer kleineren Gruppe von Einwanderern aus der Gruppe der Täufer, die seit mehr als 3 Jahrhunderten in den USA streng getrennt von anderen Bevölkerungsgruppen leben. Die gemeinsame Herkunft und der damit verbundene genetische Flaschenhals begünstigt die Verbreitung von Genvarianten, deren Einfluss auf die Gesundheit sich vor dem Hintergrund einer hohen Homogenität in anderen Genen leicht ermitteln lässt.

Die Amische alter Ordnung (die besonders homogen sind) sind nicht nur für die Genetik von großem Interesse. Auch Arzneimittelhersteller wissen, dass sich die Kenntnis von genetischen Abweichungen zur Entwicklung neuer Arzneimittel nutzen lässt.

Der Hersteller Regeneron hat deshalb das gesamte Exom von 6.890 Mitgliedern der Amischen alter Ordnung sequenzieren lassen. Das „Regeneron Genetics Center LLC“, das an der University of Maryland School of Medicine in Baltimore eingerichtet wurde, ist beim Genomvergleich auf eine interessante Genvariante gestoßen.

Etwa 6 % der Amische haben auf dem Chromosom eine Variante im Gen B4GALT1, die mit einem um durchschnittlich 13,9 mg/dl niedrigeren LDL-Cholesterin und einem um 29 mg/dl niedrigeren Plasmafibrinogen assoziiert war. Die Genvariante könnte deshalb einen doppelten Nutzen haben: LDL-Cholesterin ist der bekannteste und vielleicht wichtigste Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit. Da der Herzinfarkt Folge eines Blutgerinnsels in den Koronargefäßen ist, könnte auch Fibrinogen das Risiko senken.

Die Variante „p.Asn352Ser“ führt zu einer Funktionsstörung des Enzyms Beta-1,4-Galactosyltransferase 1 (B4GALT 1). Die Aktivität ist bei der Variante um 50 % vermindert. Da die Variante in der anderen Bevölkerung sehr selten ist, konnte das Team um May Montasser die Auswirkungen der Mutation leicht klären.

Die wenigen Träger der Mutation hatten in der DiscoverEHR-Kohorte (Mitglieder des US-Krankenversicherers Geisinger Health System) and der UK Biobank (etwa 500.000 Briten) ein um 36 % vermindertes Risiko auf eine koronare Herzkrankheit (Odds Ratio 0,64; p-Wert 0,006).

Die Mutation könnte deshalb zum Ausgangspunkt eines neuen Medikaments werden, das entweder das Enzym blockiert oder auch das Ablesen der Boten-RNA in den Zellen verhindert. Beides wäre möglich. Ein Vorbild sind die PCSK9-Hemmer, die die gleiche Wirkung haben wie eine seltene Mutation, die Menschen durch niedrige Cholesterinwerte vor Herzinfarkten schützt. © rme/aerzteblatt.de

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