EMT-Stadien beeinflussen Malignität von Krebszellen

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Basel – Tumorzellen tragen unterschiedlich zu Bildung von Metastasen und zur Entstehung von Therapieresistenz bei. Eine wesentliche Rolle spielt dabei ein mehrstufiger, dynamischer Prozess, der als epithelial-mesenchymale Transition (EMT) bezeichnet wird.

Dynamische Prozesse der Zelltransformation befähigen Krebszellen, sich vom Tumor zu lösen und andernorts Metastasen zu bilden. Indem Krebszellen während der EMT allmählich ihre epitheliale Zell-Zell-Adhäsion verlieren und einen mesenchymalen Phänotyp sowie wandernde und invasive Fähigkeiten erwerben. Jedoch durchlaufen nicht alle Krebszellen das EMT-Programm vollständig, weshalb sie über verschiedene Merkmale und Eigenschaften verfügen.

Die Forscher um Prof. Dr. Gerhard Christofori vom Institut für Biomedizin an der Universität Basel (Schweiz) haben nun anhand eines Mausmodells für metastasierenden Brustkrebs analysiert (Developmental Cell, 2021; DOI: 10.1016/j.devcel.2021.11.006), wie Krebszellen abhängig vom Verlauf einer EMT den Fortgang einer Krebserkrankung beeinflussen. Allerdings können Krebszellen eine EMT in unterschiedlichem Ausmaß durchlaufen und durch einen mesenchymal-epithelialen Übergang (MET) auch wieder in epitheliale Zustände zurückkehren.

Der mehrstufige Prozess einer EMT und dessen Reversibilität führen zu phänotypisch heterogenen Populationen von Krebszellen mit verschiedenen Stadien des EMT-Kontinuums, dass die Forscher in vollepithelialen, partiellen EMT-, partiellen MET- und vollständig mesenchymalen (vollständige EMT) gliederten. Prozesse der EMT sind mit verschiedenen Aspekten der Malignität von Krebs verbunden, einschließlich Tumorinvasion, Metastasenbildung und Therapieresistenz.

Die unterschiedlichen Grade der Zellplastizität, die mit den verschiedenen EMT-Stadien verbunden sind, begünstigen flexible und spezifische Anpassungsfähigkeiten an die vielfältigen Veränderungen (z.B. Therapien), denen Krebszellen während der lokalen und systemischen Verbreitung und Kolonisierung in Sekundärorganen ausgesetzt sind.

In Primärtumoren durchlaufen Krebszellen selten EMT und wechseln meist zwischen epithelialen und partiellen EMT-Zuständen, erreichen aber selten eine vollständige EMT. Vollständige EMT-Krebszellen werden jedoch nach der Chemotherapie in wiederkehrenden Tumoren angereichert.

Die Forscher berichten, dass partielle EMT-Stadien es Krebszellen ermöglichen, mit hoher Geschwindigkeit zu wandern, eine kollektive Zellmigration von mesenchymalen und epithelialen Zellen zu führen, in das umgebende Gewebe einzudringen, sich in entfernte Organe auszubreiten und metastatisches Wachstum einzuleiten.

Diese Daten deuten darauf hin, dass ein partieller EMT-Zustand die hohe Zellplastizität ausnutzt, um effiziente Prozesse der Metastasierung einzuleiten, so das Fazit der Autoren. Im Gegensatz dazu behalten Zellen, die eine vollständige EMT durchlaufen haben, meist einen mesenchymalen Phänotyp und tragen vernachlässigbar zur Metastasierung bei. Vollständige EMT-Zellen sind im Vergleich zu partiellen EMT-Zellen zum Beispiel in Metastasen resistenter gegen Chemotherapie und tragen zur Entwicklung von Therapieresistenz bei.

Diese Erkenntnisse können dazu beitragen, die Hemmung von EMT als möglichen Angriffspunkt für neuartige therapeutische Ansätze gegen die Bildung von Krebsmetastasen und Therapieresistenz zu entwickeln. © cw/aerzteblatt.de