Rezidiviertes großzelliges B-Zell-Lymphom: Anhaltender Benefit durch Axicab­tagen-Ciloleucel gegenüber Standardtherapie

Maligne B-Zell-Lymphozyten /dpa

Atlanta – Die CAR-T-Zelltherapie mit Axicabtagen-Ciloleucel hat bereits in der Zweitlinie für Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r LBCL) einen statistisch signifi­kanten und klinisch relevanten Vorteil: Die Patienten leben nach der 1-Mal-Infusion der CAR-T-Zellpräparation durchschnittlich 4 Mal so lang ohne ein weiteres Krankheitsereignis wie unter Standardchemotherapie.

Der Unterschied beträgt 8 vs. 2 Monate. Die Rate der Patienten mit komplettem Ansprechen verdoppelt sich gegenüber dem bisherigen Standard, und 3 Mal soviele Patienten in der Axicabtagen-Ciloleucel-Gruppe erreichten mit der CAR-T-Zell-Infusion eine potenziell kurative, definitive Behandlung als mit einer SoC-Behandlung eine gute Remission erzielt werden konnte – Voraussetzung für die ebenfalls potenziell kurative Stammzelltransplantation.

„Die Ergebnisse der ZUMA-7-Studie kündigen einen Paradigmenwechsel in der Behandlung von Patienten mit LBCL an“, sagte Frederick L. Locke, Professor für Hämatologie und Onkologie am Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, bei der Präsentation der Daten während der 63. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH). Die Konferenz fand als Präsenzveranstaltung in Atlanta statt und parallel virtuell.

„Künftig sollten Patienten mit LBCL, die auf eine initiale Chemotherapie nicht ansprechen oder innerhalb von 12 Monaten ein Rezidiv haben, schon in der Zweitlinie mit Axicabtagen-Ciloleucel behandelt werden können.“ Das CAR-T-Zellprodukt ist in dieser Indikation derzeit für die Drittlinie zugelassen.

ZUMA-7-Studie

ZUMA-7 ist die 1. randomisierte, globale Phase-3-Untersuchung, in der Axicabtagen-Ciloleucel bei Patientinnen und Patienten mit r/r LBCL in der Zweitlinie mit einer Zytotatikakombination als Standard of Care (SoC) und intendierter anschließender Transplantation autologer Stammzellen verglichen wird.

Eingeschlossen wurden Erwachsene, die zuvor Rituximab und eine anthracyclinbasierte Chemotherapie erhalten, aber nicht angesprochen oder ein Frührezidiv binnen 1 Jahres erlitten hatten. Der ECOG-Scorewert sollte zu Studienbeginn zwischen 0 und 1 liegen, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion bei ≥ 50 %. Die 359 Teilnehmer mit einem Durchschnittsalter von 59 Jahren wurden 1 : 1 in eine Gruppe randomisiert, die nach einer Konditionierung mit Cyclophosphamid und Fludarabin (3 Tage) Axicabtagen-Ciloleucel (autologe Anti-CD19-CAR-T-Zellen) erhielt.

Die CAR-T-Zellen hatten in der 1-Mal-Infusion eine Konzentration von 2 x 10⁶/kg. Bis zur Infusion nach median 29 Tagen war eine Bridging-Therapie mit Kortikosteroiden, nicht aber mit Zytostatika erlaubt. Die Vergleichsgruppe erhielt eine im Prüfplan definierte platinbasierte kombinierte Chemotherapie (SoC) für 2 bis 3 Zyklen. Bei Ansprechen auf die SoC sollte sich möglichst eine Hochdosischemotherapie gefolgt von einer Transplantation autologer Stammzellen anschließen (HDT-ASCT). Diejenigen, die nicht auf die Secondline-Chemotherapie ansprachen und damit wenig Aussichten auf Erfolg durch eine HDT-ASCT hatten, konnten CAR-T-Zellen erhalten. Das Studiensetting war offen.

Die Hypothese war, dass Axicabtagen-Ciloleucel das ereignsifreie Überleben (EFS) um mindestens 50 % gegenüber einer SoC verbessert. Das EFS war definiert als die Zeit bis zum Tag der Progressionsdiagnose oder bis zum Tod jeglicher Ursache oder bis zur erneuten Lymphomtherapie. Dieser primäre Endpunkt wurde erreicht. Beim EFS betrug die Hazard Ratio (HR) für die CAR-T-Zell-Präparation 0,398 vs. SoC (60,2 % Verbesserung). Mit einem p < 0,0001 war dies ein statistisch hoch signifikanter Unterschied.

CAR-T-Zellen bei Rezidiv eines aggressiven Lymphoms frühzeitig anbieten

Bei einem medianen Follow-up von 24,9 Monaten war das mediane EFS mit 8,3 Monaten signifikant länger als mit Standardchemotherapie (2,0 Monate), die Raten des 2-Jahres-EFS betrugen 41 % vs. 16 % (CAR-T-Zellen vs. SoC; Faktor 2,5). Auch die Raten des Gesamtansprechens waren mit 83 % unter Axicabtagen-Ciloleucel deutlich höher als unter SoC mit 50 %, ebenso die Raten der kompletten Response (65 % vs. 32 %).

Das mediane Gesamtüberleben war bei Patienten mit CAR-T-Zell-Therapie im Beobachtungszeitraum noch nicht erreicht und betrug unter Standardchemotherapie median 35,1 Monate (HR: 0,730; p= 0,027; n.s.). Nur 36 % aus dem Standard-of-Care-Studienarm sprachen so gut an, dass sie anschließend eine HDT-ASCT erhalten konnten, und 100 Teilnehmer aus der SoC-Gruppe (56 %) bekamen statt dessen CAR-T-Zellen. Im Gegensatz dazu konnten 94 % der anfangs in den CAR-T-Zell-Studienarm randomisierten Teilnehmer mit Axicabtagen-Ciloleucel behandelt werden.

Therapieassoziierte unerwünschte Effekte ≥ Grad 3 traten bei 91 % in der CAR-T-Zellgruppe auf und bei 83 % unter SoC. Ein Zytokin-Freisetzungs Syndrom (CRS) wurde bei 6 % der Patienten mit der Immunzell­therapie diagnostiziert und neurologische Nebenwirkungen (NE) bei 21 %. Es gab keine Grad-5-Toxizität durch CRS oder NE.

„Diese Ergebnisse aus der ZUMA-7-Studie sind ein großer Erfolg und sie sind klinisch relevant“, kommen­tierte Laurie Sehn, Professorin am British Columbia Cancer Centre for Lymphoid Cancer, University of British Columbia, bei einer Pressekonferenz der ASH für die Fachgesellschaft. „Bei einem LBCL-Rezidiv sollten Patienten mit hohem Risiko frühzeitig die Möglichkeit für eine CAR-T-Zelltherapie erhalten“ sagte Sehn. © nsi/aerzteblatt.de