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Medizin

COVID-19: Forscher untersuchen Erkrankung an Mausmodell

Montag, 20. Dezember 2021

/reineg, stock.adobe.com

New Haven/Connecticut – US-Forscher haben ein Mäusemodell für COVID-19 entwickelt. An den Nagern konnten sie beobachten, wie das Immunsystem auf die Infektion reagiert. Nach den in Nature Biotechnology (2021; DOI 10.1038/s41587-021-01155-4) vorgestellten Ergebnissen hängt der Erfolg einer Behandlung mit Antikörperpräparaten und Steroiden vom Zeitpunkt ihres Einsatzes ab. Eine zu frühe Gabe von Dexamethason hatte bei den Tieren katrastrophale Folgen.

Mäuse infizieren sich normalerweise nicht mit SARS-CoV-2, und ihr Immunsystem reagiert anders auf Viren als beim Menschen. Um die menschliche Erkrankung bei den Nagern nachzustellen, waren 2 Modifikationen notwendig. Die 1. bestand aus einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation, die die Tiere mit einem menschlichen Immunsystem ausstattete. Die 2. Modifikation war eine Gentherapie: Die Atemwege der Mäuse wurden mit Adenoviren infiziert, die das Gen für den menschlichen ACE2-Rezeptor in den Alveolarzellen ablegten. Danach konnte das Team um Richard Flavell von der Yale Universität die Tiere mit SARS-CoV-2 infizieren.

Als 1. reagierten die Monozyten auf die Infektion. Die Zellen, die aus dem Blut stammen, waren bereits nach 2 Tagen im Lungengewebe nachweisbar. Dort verwandelten sie sich in Makrophagen. Deren Kon­zen­­tration stieg nach 4 Tagen an. Makrophagen sind Teil der angeborenen Immunabwehr. Ihre Aufga­be ist die Entfernung von untergegangenen Zellen. Normalerweise sind die Fresszellen nur für wenige Tage aktiv, bis das Immunsystem die Infektion unter Kontrolle gebracht hat. Dies gelingt bei vielen Menschen nicht, so dass die Makrophagen länger aktiv sind. Dies war auch im Mäusemodell der Fall.

Die Makrophagen waren noch nach 28 Tagen in größeren Mengen in den Lungen nachweisbar. In dieser Zeit kommt es zu einer vermehrten Produktion von entzündlichen Zytokinen wie Interleukin 1 alpha und beta, dem Tumornekrosefaktor TNF und Interleukin 6. Die verlängerte vergebliche Reaktion des angeborenen Immunsystems mit der vermehrten Freisetzung von Zytokinen wird für die Organschäden verantwortlich gemacht, zu denen es bei einem schweren Verlauf von COVID-19 kommt.

Angetrieben wird diese Entwicklung durch die vermehrte Aktivierung von Genen für die Produktion von Interferonen. Die anhaltende Bildung von Interferonen könnte auch dafür verantwortlich sein, dass es in den Lungen zu einem bindegewebigen fibrotischen Umbau kommt, der eine spätere Erholung der Lungen verhindert.

Ein weiterer auffallender Befund in der Frühphase der Infektion war ein massiver früher Einstrom von T-Zellen in das Lungengewebe. Er war so ausgeprägt, dass die Zahl der Zellen im Blut sank. Dies erklärt die Lymphopenie, die ein typischer Laborbefund bei COVID-19 ist und häufig auf einen ungünstigen Verlauf hinweist.

Zu den Aufgaben von T-Zellen gehört die Beseitigung von infizierten Zellen. Die hohe Zahl der T-Zellen im Lungengewebe ist deshalb wohl ein Zeichen dafür, dass die Lage außer Kontrolle geraten ist. Die Retter in dieser Situation sind normalerweise die B-Zellen, die spezifische Antikörper gegen das Virus produzieren. Die Antikörper fangen die Viren ab und verhindern dadurch, dass weitere Zellen infiziert werden. Bis die B-Zellen für ihre Aufgabe im Lymphknoten „programmiert“ wurden, vergeht jedoch einige Zeit. Bei den Mäusen tauchten B-Zellen erst nach 14 bis 28 Tagen auf. Zu diesem Zeitpunkt können die Veränderungen so weit fortgeschritten sein, dass jede Rettung zu spät kommt.

Die Ergebnisse an den genmodifizierten und mit einem menschlichen Immunsystem ausgestatteten Mäusen bestätigen die klinischen Erfahrungen der letzten beiden Jahre. Warum es dem Immunsystem bei den meisten Menschen gelingt, die Viren rechtzeitig zu eliminieren, bei anderen aber nicht, kann die Studie nicht erklären.

Interessant sind die Behandlungsexperimente der Forscher. Durch eine frühzeitige Gabe von monoklona­len Antikörpern gelang es ihnen, die Tiere vor einem schweren Verlauf zu schützen, bei einer präventiven Gabe wurde sogar eine Infektion verhindert. Dies zeigen auch die bisherigen klinischen Studien, in denen Antikörper wirksam waren, wenn sie frühzeitig eingesetzt wurden. Auch eine präventive Wirkung, etwa der Schutz von Mitbewohnern von Infizierten, konnte in klinischen Studien gezeigt werden. Ob die Anti­körper auch bei schweren Erkrankungen noch etwas ausrichten können, ist derzeit unklar. Die tierex­perimentellen Daten sprechen eher gegen eine Wirksamkeit.

Anders ist die Situation bei der Behandlung mit Steroiden wie Dexamethason, die derzeit bei fortge­schrittenen Erkrankungen eingesetzt werden. Eine frühzeitige Behandlung, etwa mit inhalativen Stero­iden, hat sich klinisch nicht bewährt.

Bei Mäusen hatte der frühzeitige Einsatz von Steroiden laut den Autoren eine katastrophale Auswirkung. Die initiale Abwehrreaktion wurde blockiert, die Viruslast der Tiere stieg und der Gewichtsverlust als Zeichen eine schweren Erkrankung verstärkte sich. © rme/aerzteblatt.de

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