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Medizin

CLL: Chemotherapie-frei und zeitlich begrenzt jetzt auch bei fitten Patienten

Montag, 27. Dezember 2021

/David A Litman, stock.adobe.com

Atlanta – Die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) entwickelt sich seit Jahren rasant weiter. Das Ziel ist erklärtermaßen, mit Chemotherapie-freien und zeitlich limitierten Therapieproto­kollen die Kontrolle der Krankheit in Form von Langzeitremissionen zu erreichen. Ob man dann von einer Heilung wird sprechen können, wird sich zeigen.

Einen wichtigen Schritt in diese Richtung stellt sicherlich die CLL13-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe dar, deren 1. Ergebnisse bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt wurden.

Bei fitten Patienten mit neu diagnostizierter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) wird die Chemo­immuntherapie in den letzten Jahren immer mehr durch die kontinuierliche Behandlung mit Inhibitoren der Brutontyrosinkinase (BTK) ersetzt, vor allem bei Vorliegen ungünstiger Prognosefaktoren, bei denen die herkömmlichen Therapien deutlich weniger wirksam sind.

Andererseits haben Protokolle mit Anti-CD20-Antikörpern und dem Bcl-2-Inhibitor Venetoclax nicht nur hohe Raten an MRD-Negativität bewirkt, die mit einem verminderten Rezidivrisiko einhergehen, sondern außerdem den Vorteil einer Begrenzung auf einen definierten Zeitraum.

Die Kombination aus dem CD20-Antikörper Obinutuzumab und dem Bcl-2-Inhibitor Venetoclax etwa ist allerdings, basierend auf der CLL14-Studie, bislang nur für unfitte Patienten zugelassen. Die Deutsche CLL-Studiengruppe hat deshalb ihre CLL13-Studie für fitte Patienten ohne TP53-Mutationen sehr breit angelegt: 3 verschiedene Anti-CD20-basierte Protokolle werden hier randomisiert miteinander verglichen.

Wie Barbara Eichhorst, Köln, beim ASH-Kongress ausführte, wurden in der Studie insgesamt 926 fitte Patienten mit neu diagnostizierter CLL ohne TP53-Mutationen in 4 Arme randomisiert: Im Kontrollarm erhielten sie die klassische FCR-Chemoimmuntherapie (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab, bei über 65-Jährigen Bendamustin plus Rituximab), in den 3 anderen Armen wurde Venetoclax mit Rituximab (RVe), Obinutuzumab (GVe) oder Obinutuzumab und dem BTK-Inhibitor Ibrutinib (GIVe) kombiniert und für 1 Jahr gegeben. Ko-primäre Endpunkte waren die Rate an MRD-negativen Patienten (< 10-4 in der Durchflusszytometrie im peripheren Blut) nach 15 Monaten (Vergleich zwischen GVe und Chemoimmuntherapie) und das progressionsfreie Überleben im Vergleich zwischen dem GIVe-Regime und der Chemoimmuntherapie.

Nach median 28 Monaten, so Frau Eichhorst, war beim 1. ko-primären Endpunkt der Unterschied zwischen GVe und Chemoimmuntherapie signifikant, mit MRD-Negativitätsraten von 86,5 % versus 52,0 % (p < 0,0001); GIVe war ebenfalls überlegen mit 92,2 % (p < 0,0001), während RVe sich mit 57,0 % nicht vom Kontrollarm unterschied. Bei der MRD-Negativität im Knochenmark waren die Verhältnisse ganz ähnlich. Auch bei den klinischen Ansprechraten waren insbesondere die beiden Arme mit Obinutuzumab und Venetoclax der Chemoimmuntherapie deutlich überlegen. Das Sicherheitsprofil war gut und brachte gegenüber den bekannten Nebenwirkungen der angewendeten Substanzen keine Überraschungen.

Der 2. ko-primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben im Vergleich zwischen dem GIVe-Regime und der Chemoimmuntherapie, ist im Augenblick wegen zu weniger entsprechender Ereignisse noch nicht auswertbar.

Die MRD-Negativität ist mittlerweile als Surrogatmarker für die Dauer einer Remission bei der CLL unter zeitlich begrenzten Therapien etabliert. Um hier eine noch bessere Diskriminierung zu erreichen, wurden die Patientenproben in der CLL13-Studie mit hochsensitiven durchflusszytometrischen und genetischen Next-Generation-Sequencingmethoden überprüft, die eine Empfindlichkeit von 10-5 bzw. 10-6 gestatten, d.h. den Nachweis einer malignen Zelle in 100.000 bzw. 1 Million Leukozyten.

Damit war, wie Moritz Fürstenau, Köln, beim ASH-Kongress berichtete, eine noch feinere Unterscheidung der Therapiearme möglich. Insbesondere die Obinutuzumab-haltigen Therapien zeichneten sich nach 15 Monaten, also 3 Monate nach Ende der Therapie, durch hohe Raten an nicht nachweisbarer MRD im peripheren Blut bei einer Empfindlichkeit von 10-5 aus: Unter GVe erreichten das 61,8 %, unter GIVe sogar 70,5 % der Patienten. Diese Therapieprotokolle haben damit gute Aussichten, künftige Standards in der Behandlung der neu diagnostizierten CLL bei fitten Patienten zu werden. © jfg/aerzteblatt.de

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