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Medizin

Flt3-mutierte AML: Tripletttherapie bei älteren Patienten vielversprechend

Dienstag, 21. Dezember 2021

/David A Litman, stock.adobe.com

Atlanta – Flt3-Mutationen zählen zu den Treibermutationen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML), für die in den letzten Jahren spezifische Therapien entwickelt wurden. Bei älteren und unfitten Patienten mit Flt3-Mutationen in ihren Blasten bieten sich solche Substanzen zur Therapie an, und zwar durchaus in Kombination mit anderen Modalitäten, wie in 2 Studien bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) berichtet wurde.

Mutationen im Gen für den Flt3-Oberflächenrezeptor treten bei ungefähr 30 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) auf und sind mit höherem Rezidivrisiko und geringeren Überlebenschancen assoziiert. Sie zählen aber auch zu den genetischen Veränderungen, die in den letzten Jahren zu einer Verfeinerung der therapeutischen Strategien bei dieser Erkrankung geführt haben: Spezifische Inhibito­ren der mit dem Rezeptor assoziierten Tyrosinkinase sind bei Patienten mit entsprechenden Mutationen im Flt3-Gen mehr oder weniger erfolgreich eingesetzt worden.

Zugelassen sind bislang in der Erstlinientherapie Midostaurin und in der rezidivierten oder refraktären Situation der deutlich spezifischere Hemmstoff Gilteritinib, der in der Zulassungsstudie ADMIRAL das Überleben solcher Patienten signifikant verlängern konnte (NEJM, 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1902688).

Neue Therapieoptionen in der Erstlinie werden insbesondere für Patienten benötigt, die keine intensive Induktionschemotherapie erhalten können. Das hypomethylierende Medikament Azacitidin ist für diese Indikation bereits zugelassen, bezüglich der Wirksamkeit sind Verbesserungen freilich wünschenswert.

In präklinischen Untersuchungen zeigten Gilteritinib und Azacitidin synergistische Wirkungen beim FLT3-mutierter AML, sodass diese Kombination in einer Phase-3-Studie randomisiert gegen Azacitidin alleine getestet wurde. 1. Ergebnisse dieser Studie stellte beim ASH-Kongress Eunice Wang vom Roswell Park Comprehensive Cancer Center in Buffalo, New York, vor.

74 Patienten waren auf eine Therapie mit Gilteritinib und Azacitidin und 49 auf die alleinige hypome­thylie­rende Behandlung randomisiert worden. Rund 80 % der Patienten in beiden Armen wiesen nur eine interne Tandemduplikation im Flt3-Gen (Flt3-ITD) auf, bei 18,9 % bzw. 14,3 % waren es ausschließlich Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne (Flt3-TKD).

Während die Raten an Komplettremissionen – ein wichtiger Endpunkt bei der AML – mit 16,2 % versus 14,3 % sich nicht zwischen beiden Armen unterschieden, war der Kombinationsarm bei den Komplett­remissionen mit unvollständiger hämatologischer Erholung und unvollständiger Normalisierung der Thrombozytenzahlen mit 58,1 % versus 26,5 % deutlich und signifikant überlegen (p < 0,001). Das resultierte jedoch insgesamt nicht in einer Verlängerung des Gesamtüberlebens mit 52,7 % Todesfällen im Kombinations- und 63,3 % im Monotherapiearm. Tendenziell verbessert wurde das Überleben lediglich in den Subgruppen mit einem ECOG-Performancestatus von 0 oder 1 (Hazard Ratio 0,811; 95%-Konfidenzintervall 0,409–1,608) und mit einem Flt3-ITD-Allel-Anteil von mindestens 0,5 (HR 0,580; 95%-KI 0,285–1,182).

Diese Resultate zeigen bei guter Verträglichkeit der Kombination eine gewisse Wirksamkeit gegenüber der Azacitidinmonotherapie, insbesondere bei Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit einem hohen Flt3-ITD-Allel-Anteil.

Auch wenn man eine Chemotherapie niedriger Intensität mit Flt3-Inhibitoren (Doublettherapie; [AJH, 2018; DOI: 10.1002/ajh.25198]) oder Azacitidin mit dem Bcl-2-Inhibitor Venetoclax kombiniert, liegen die medianen Überlebenszeiten bei der neu diagnostizierten AML lediglich zwischen 8 und 12 Monaten.

Deshalb identifizierten Musa Yilmaz und Kollegen am M. D. Anderson Cancer Center in Houston in verschie­denen Studien mit Flt3-Inhibitoren retrospektiv insgesamt 87 ältere oder weniger fitte Patienten, die wegen einer neu diagnostizierten Flt3-mutierten AML ein Doubletprotokoll (Flt3-Inhibitor und Chemotherapie mit hypomethylierenden Agenzien oder niedrigdosiertem Cytarabin; n = 60) oder das Triplett (beides zusammen mit Venetoclax; n = 27) erhalten hatten.

Die Tripletttherapie war mit signifikant mehr Komplettremissionen assoziiert (93 % vs. 70 %; p = 0,02) sowie mit höheren Raten an MRD-Negativität, egal ob diese mit Polymerasekettenreaktion (96 % vs. 54 %; p < 0,01) oder mit Durchflusszytometrie bestimmt wurde (83 % vs. 38 %; p < 0,01). Die 60-Tages-Mortalität war mit 7 % versus 10 % vergleichbar, aber beim Gesamtüberleben war im Triplettarm der Medianwert noch nicht erreicht, während er im Doubletarm bei 9,5 Monaten lag (p < 0,01). Bei den Doubletprotokollen waren diejenigen, in denen der Zweitgenerations-Flt3-Inhibitor Quizartinib verwendet wurde, denen mit Erstgenerationsinhibitoren (Sorafenib, Midostaurin) überlegen (median 15,7 vs. 8,7 Monate).

Ein Triplett aus Chemotherapie mit niedriger Intensität, Venetoclax und einem Flt3-Inhibitor scheint also bei älteren, unfitten Patienten vielversprechend und sollte auf jeden Fall in einer prospektiven Studie genauer untersucht werden, so Yilmaz. © jfg/aerzteblatt.de

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