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Medizin

CLL: Neue Strategien bei Richter-Trans­formation getestet

Dienstag, 21. Dezember 2021

/jarun011, stock.adobe.com

Atlanta – Das ultimative Progressionsstadium einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist die Richter-Transformation, die Züge aggressiver Lymphome trägt und bei 5–10 % der CLL-Patienten auftritt. In Ermangelung eines wirklichen Therapiestandards werden Monotherapien und Kombinationen neuer, zielgerichteter Medikamente getestet, etwa in 2 Phase-2-Studien, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta vorgestellt wurden.

Für beide Erkrankungen – CLL und Richter-Transformation – sind dysfunktionale Veränderungen in verschiedenen Subgruppen von Immunzellen, zum Beispiel T-Lymphozyten oder natürlichen Killerzellen, typisch. Es gibt keinen wirklichen Behandlungsstandard für die Richter-Transformation – meist wird eine Chemoimmuntherapie gegeben, wenn möglich gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation; die medianen Überlebenszeiten damit liegen unter 1 Jahr.

Bei Richter-Transformationen und diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) haben der Bcl-2-Inibitor Venetoclax und der CD20-Antikörper Obinutuzumab klinische Wirksamkeit gezeigt (Journal of Clinical Oncology, 2017; DOI: 10.1200/JCO.2016.70.4320 & 2020; DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8004); präklinisch wurden für solche Kombinationen Synergien mit dem PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab (Cancer Discovery, 2021; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0759) und klinisch für PD-1-Inhibitoren eine Wirksamkeit bei einer Richter-Transformation demonstriert (Blood, 2017; DOI: 10.1182/blood-2017-02-765685).

Die auf CLL spezialisierten Hämatologen am M. D. Anderson Cancer Center in Houston haben daher eine Phase-2-Studie initiiert, in der sie die Wirkung der Kombination aus Venetoclax, Obinutuzumab und Atezolizumab bei Patienten mit vorher unbehandelter oder rezidivierter/refraktärer Richter-Transforma­tion mit der Histologie eines DLBCL testen.

Die Patienten dürfen vorher kein Venetoclax erhalten haben, so Nitin Jain, die beiden Antikörper werden über 10, Venetoclax über bis zu 24 4-wöchige Zyklen gegeben.

Von bisher 7 nicht vorbehandelten Patienten erzielten 6 ein durch Positronenemissionstomografie bestätigtes komplettes und einer ein partielles metabolisches Ansprechen. In der Regel wurden diese Remissionen nach dem Beginn der Venetoclaxbehandlung gesehen, ein Patient zeigte aber bereits nach dem 1. Zyklus mit den beiden Antikörpern und vor Initiierung der Venetoclaxtherapie eine komplette Remission und wies auch im Knochenmark keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr auf. 3 Patienten erhielten nach kompletter metabolischer Remission und MRD-Negativität eine allogene Transplantation.

Bei 1 Patienten, der zuvor 3 Zyklen R-CHOP bekommen und darauf nicht angesprochen hatte, wirkte auch die Studienmedikation nicht. Ein Patient ist bisher verstorben, so Jain, und zwar an einer SARS-CoV-2-Infektion, während er bezüglich der CLL/Richter-Transformation in kompletter metabolischer Remission war.

Die Behandlung war gut verträglich: Lediglich bei 1 Patienten musste die Venetoclaxdosierung von 800 auf 400 mg/d reduziert werden, ein weiterer entwickelte eine Pankreatitis und einen Diabetes mellitus, vermutlich als Autoimmunreaktion infolge der Immuncheckpointinhibitortherapie. Diese Ergebnisse, so Jain, sind ermutigend, und die Rekrutierung von Patienten in der Studie wird fortgesetzt.

Ein anderes Therapieprinzip, der bispezifische T-Zell-Engager-Antikörper Blinatumomab, wurde in einer französischen Phase-2-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandelter Richter-Transformation untersucht.

Wie Romain Guieze, Université Clermont Auvergne in Clermont-Ferrand, berichtete, erhielten die Patienten zunächst zur Reduktion der Tumorlast R-CHOP und dann im Wochenabstand aufsteigende Dosen von Blinatumomab über insgesamt 8 Wochen. Von 28 auswertbaren Patienten erzielten 15 (54 %) eine Remission, die in 11 Fällen (39 %) komplett war. 7 dieser 11 Patienten hatten bereits nach der R-CHOP-Behandlung eine komplette Remission aufgewiesen. © jfg/aerzteblatt.de

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