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Medizin

Herzinsuffizienz: CAR-T-Zell-Therapie mit mRNA könnte kardiale Fibrose (kostengünstig) verhindern

Montag, 10. Januar 2022

/bluebay2014, stock.adobe.com

Philadelphia – Mit der CAR-T-Zell-Therapie, die bereits erfolgreich bei Leukämien und Lymphomen ein­gesetzt wird, könnten in Zukunft noch weitere Erkrankungen behandelt werden. US-Forscher haben eine Variante entwickelt, mit der die T-Zellen im Körper vorübergehend zum Angriff auf Fibroblasten im Herz­muskel angeregt werden, was in einer 1. experimentellen Studie in Science (2021; DOI: 10.1126/science.abm0594) die Symptome einer Herzinsuffizienz gelindert hat.

Die Forscher nutzen dieselbe mRNA-Technologie wie bei der Herstellung von COVID-19-Impfstoffen, was im Nebeneffekt die Kosten der CAR-T-Zell-Therapie deutlich senken könnte.

Bei einer chronischen Überlastung des Herzmuskels kommt es zu einer Fibrose, die die Pumpleistung weiter herabsetzt. Verursacher sind aktivierte Fibroblasten, die Kollagen freisetzen und den Herzmuskel durch eine bindegewebige Narbe versteifen.

Eine mögliche Behandlung könnte darin bestehen, die Fibroblasten durch T-Zellen zerstören zu lassen. Dies ist mit einer CAR-T-Zell-Therapie möglich. Dazu werden T-Zellen mit dem Gen für einen chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgerüstet, der ihre Aufmerksamkeit auf die Fibroblasten richtet. Die T-Zellen greifen dann die Fibroblasten an und zerstören sie.

Die CAR-T-Zell-Therapie wird bereits erfolgreich zur Behandlung von Leukämien und Lymphomen ein­gesetzt. Dazu werden zunächst T-Zellen aus dem Blut isoliert. Im Labor werden sie dann mithilfe von Retroviren dauerhaft mit dem Gen für einen CAR zum Angriff auf Krebszellen ausgestattet und nach einer kulturellen Vermehrung dem Patienten in einer Infusion zurückgegeben. Die CAR-T-Zellen über­leben Monate bis Jahre im Körper des Patienten und können in dieser Zeit immer wieder Krebszellen zerstören.

Ein Team um Jonathan Epstein von der Perelman School of Medicine in Philadelphia hat nach dem Modell der Leukämiebehandlung eine CAR-T-Zell-Therapie für Fibrosen entwickelt. Die Zellen wurden dafür mit einem CAR ausgerüstet, der das „Fibroblast activation protein“ (FAP) auf der Oberfläche der Fibroblasten erkennt. Eine konventionelle CAR-T-Zell-Therapie hätte bei Fibrosen jedoch den Nachteil, dass lebenslang alle aktivierten Fibroblasten zerstört würden. Dies könnte die Wundheilung und andere lebenswichtige Reparaturvorgänge stören.

Die Forscher haben deshalb eine kurzlebigere Variante entwickelt. Dabei wird das Gen für den CAR nicht dauerhaft ins Erbgut der T-Zellen integriert. Die Zellen erhalten die Bauanleitung nur vorübergehend als Boten-RNA. Dies geschieht mit derselben Technik, mit der auch mRNA-Impfstoffe funktionieren.

Die mRNA wird in Lipidnanopartikel verpackt, die mit CD5-Antikörpern gespickt sind. Sie liefern die mRNA gezielt an die CD5-positiven T-Zellen ab. Diese bilden die CAR auf ihrer Oberfläche, was ihre Aufmerksamkeit auf die aktivierten Fibroblasten lenkt. Da die mRNA in den Zellen rasch abgebaut wird, ist die Behandlung zeitlich begrenzt.

Diese in-vivo-Behandlung hat nebenbei den Vorteil, dass die aufwändige Aufbereitung der T-Zellen im Labor entfällt. Die Entwicklung der mRNA-Impfstoffe hat gezeigt, dass die Kosten für die Behandlung gering sein könnten (wobei es hierfür in der Medizin keine Garantie gibt).

Das Team um Jonathan Epstein hat die Behandlung an Mäusen erprobt. Bei den Tieren war durch eine Dauerbehandlung mit Angiotensin II/ Phenylephrin eine Herzinsuffizienz mit beginnender Fibrose er­zeugt worden. Eine einmalige CAR-T-Zell-Therapie verhinderte in den folgenden Wochen, dass es zu einer kardialen Fibrose kam. Die Herzfunktion der Mäuse erholte sich. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion erreichte die Ausgangswerte. Die histologischen Anfärbungen zeigten, dass es nicht zu Ablagerungen von Kollagen im Herzmuskel gekommen war.

Die Forscher wollen die neue mRNA-basierte, transiente CAR-T-Zell-Technologie weiter testen und hoffen, danach mit klinischen Studien beginnen zu können. © rme/aerzteblatt.de

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