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Medizin

Krebs und Herz-Kreis­lauf-Erkrankungen: Endpunktstudie ermittelt Risiken von Rheumamittel Tofacitinib

Freitag, 28. Januar 2022

/M.Rode-Foto, stock.adobe.com

Rochester/Minnesota – Die Behandlung mit dem JAK-Inhibitor Tofacitinib, der zur Behandlung der rheu­matoiden Arthritis und der Psoriasisarthritis zugelassen ist, hat in einer von der US-Arzneimittelbe­hör­de FDA verfügten Endpunktstudie bei älteren Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren häufiger zu Herz-Kreislauf-Ereignissen und Krebserkrankungen geführt als eine Behandlung mit einem TNF-Inhibi­tor.

Die jetzt im New England Journal of Medicine (2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2109927) publizierten Ergeb­nisse haben in den USA zu Warnhinweisen und in Deutschland zu Rote-Hand-Briefen geführt.

In den Zulassungsstudien zu Xeljanz war aufgefallen, dass es unter der Behandlung mit Tofacitinib zu einem Anstieg der Blutfettwerte gekommen war und mehr Patienten als in den Placebogruppen an einem Lymphom erkrankten. Die FDA hatte den Hersteller deshalb zu einer Phase-4-Studie verpflichtet, die diese Sicherheitsaspekte näher klären sollte.

In der Studie „ORAL Surveillance“ wurden daraufhin an 323 Zentren in 30 Ländern (ohne deutsche Betei­ligung) 4.362 Patienten mit rheumatoider Arthritis auf 3 Gruppen randomisiert, in der sie oral mit 2 x 5 mg Tofacitinib, 2 x 10 mg Tofacitinib oder subkutan mit einem TNF-Inhibitor (Adalimumab oder Etane­rcept) behandelt wurden. Die Patienten mussten mindestens 50 Jahre alt sein und wenigstens einen kar­diovaskulären Risikofaktor aufweisen wie Tabakrauchen Bluthochdruck, HDL unter 40 mg/dl pro, Diabe­tes mellitus, koronare Herzkrankheit (selbst oder in der Familie) oder eine extraartikuläre rheumatoide Arthritis. Die beiden primären Endpunkte der Studie waren das Auftreten von schweren Herz-Kreislauf-Ereignissen wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herz-Kreislauf-Tod (MACE) und das Auftreten von Krebs­erkrankungen.

In beiden Endpunkten sollten sich die Bedenken bestätigen. Wie Steven Ytterberg von der Mayo-Clinic in Rochester und Mitarbeiter jetzt berichten, kam es über eine mediane Behandlungszeit von 4,0 Jahren in den beiden Tofacitinibgruppen bei 3,4 % der Patienten zu einem MACE gegenüber 2,5 % in der TNF-Gruppe. Die Hazard Ratio betrug 1,33, war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,91 bis 1,94 aber nicht signifikant. Krebserkrankungen (außer nicht-melanotische Hautkrebse) traten bei 4,2 % versus 2,9 % der Patienten auf, wobei die Hazard Ratio von 1,48 (1,04 bis 2,09) signifikant war.

Vor Beginn der Studie war festgelegt worden, dass die obere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls von 1,8 nicht überschritten werden sollte. Dieses Noninferioritätskriterium wurde in beiden Endpunkten verfehlt. Ytterberg ermittelt eine Number Needed to Harm (NNH) von 113 Patienten, auf die 1 zusätz­liches MACE kam, wenn die Patienten über 5 Jahre mit der niedrigen Dosis Tofacitinib statt mit einem TNF-Inhibitor behandelt werden müssen. Bei der höheren Tofacitinibdosis betrug die NNH nur 64. Für den Endpunkt Krebs betrugen die NNH in beiden Dosierungen 55.

Unter der Behandlung mit Tofacitinib kam es auch häufiger zu schweren Infektionen, häufiger zu oppor­tunistischen Infektionen und häufiger zu einem Herpes Zoster. Es wurden auch mehr nicht-melanotische Hautkrebse diagnostiziert. Gleichzeitig gab es keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Tofaci­tinib und den TNF-Inhibitoren.

Die Ergebnisse bedeuten, dass die Patienten für die Annehmlichkeit einer oralen Behandlung mit dem JAK-Inhibitor ein zusätzliches Risiko von MACE und Krebs akzeptieren müssen, zumindest, wenn sie über 50 Jahre alt sind und bereits einen Herz-Kreislauf-Risikofaktor aufweisen (was in dieser Altersgruppe häufig der Fall ist).

Die Arzneimittelagenturen FDA und EMA haben auf das Bekanntwerden der Ergebnisse im letzten Jahr bereits mit einer Einschränkung der Indikation reagiert. Das Mittel soll bei gefährdeten Patienten (über 65 Jahre mit Herz-Kreislauf- oder Krebsrisiko) nur noch eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Be­hand­lungsalternativen zur Verfügung stehen. Dies bedeutet, dass Patienten, die mit MTX keine ausrei­chende Kontrolle der Erkrankung erreichen, zunächst mit einem TNF-Hemmer behandelt werden müssen. Nur wenn diese Behandlung nicht zum Erfolg führt, darf auf Tofacitinib gewechselt werden.

Die FDA sieht inzwischen ein Wirkungklassenrisiko und hat die Warnhinweise auch auf die JAK-Inhibito­ren Upadacitinib und Baricitinib ausgeweitet. © rme/aerzteblatt.de

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