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Medizin

Tuberöse Sklerose: CLIP erklärt Verbindung zwischen Hirntumoren

Freitag, 18. Februar 2022

/Kateryna_Kon, stock.adobe.com

Wien – Die unterschiedlichen Hirntumore beim Tuberösen Sklerose Complex (TSC) – die Tubera auf der Hirnrinde und die Tumore auf dem Boden der Hirnventrikel – haben dieselbe Ursprungszelle.

Die in Science (2022; DOI: 10.1126/science.abf5546) vorgestellte Entdeckung könnte auch die Behand­lung der autosomal-dominanten Erkrankung beeinflussen, mit der etwa 1 von 8.000 Kindern geboren wird.

Die TSC ist gekennzeichnet durch gutartige Tumore in Haut, Gehirn, Herz, Lunge und Nieren. Im Gehirn kommt es einmal auf der Oberfläche zu den Tubera, die durch eine ungeordnete Vermehrung von Hirn­zellen im Cortex verursacht werden. Gleichzeitig haben die Patienten unter der Oberfläche der Ventrikel „Knötchen“ und Riesenzellastrozytome. Tubera und subependymale Tumore scheinen sich unabhängig voneinander zu entwickeln.

Dass beide Läsionen aus denselben Zellen entstehen, konnte ein Team um Nina Corsini und Jürgen Knob­lich vom Institut für Molekulare Biotechnologie in Wien jetzt mit Hilfe von Organoiden nachweisen. Es handelt sich um „Zellhaufen“, die im Labor aus Stammzellen des Gehirns gezüchtet werden. Die Stamm­zellen hatten die Forscher aus Leukozyten von TSC-Patienten hergestellt. Die Blutzellen wurden zunächst in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) zurückversetzt. Die iPS-Zellen wurden dann zu neu­ro­nalen Vorläuferzellen ausgereift, aus denen die Organoide gezüchtet wurden.

In den Organoiden wuchsen dann sowohl Hirntumore als auch den Tubera ähnliche Strukturen. Die RNA-Analyse einzelner Zellen ergab, dass die Zellen der beiden Strukturen dieselben Gene benutzen, was auf eine gemeinsame Herkunft hindeutet. Es scheint sich dabei um Interneurone zu handeln, die überall im Gehirn 2 oder mehr Nervenzellen miteinander verbinden. Die Forscher bezeichnen die Ursprungszellen der Tumore als „caudal late interneuron progenitor“ oder CLIP-Zellen.

Das Ependym ist ein bekannter „Geburtsort“ von Nervenzellen, die im Verlauf der Hirnentwicklung in Richtung Cortex wandern. Dies erklärt, warum sich bei der TSC an entfernt liegenden Orten Tumore bilden. Sie unterscheiden sich in ihrer Struktur, weil die CLIP-Zellen sich in der Zwischenzeit in unter­schied­liche Richtungen entwickelt haben.

Die Erkrankung ist autosomal-dominant. Ursache sind Mutationen in den Genen TSC1 (Hamartin) und TSC2 (Tuberin). Der Komplex aus Hamartin und Tuberin hemmt den Rapamycinkomplex 1 (mTORC1). mTORC1-Inhibitoren wie Everolimus werden seit einigen Jahren zur Behandlung der TSC eingesetzt, sie haben allerdings nur eine begrenzte Wirkung.

Die österreichischen Forscher haben entdeckt, dass die CLIP-Zellen auch den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) auf ihrer Oberfläche haben. Dies deutet auf eine neue Behandlungsmöglichkeit hin, da EGFR ein etablierter Angriffspunkt in der Krebstherapie ist. Mehrere Kinaseinhibitoren und mono­klonale Antikörper sind zugelassen.

Corsini und Knoblich haben den EGFR-Inhibitor Afatinib an den Organoiden getestet. Die Wirkung war nicht ganz so stark wie mit Everolimus. Die Ergebnisse der Studie deuten jedoch darauf hin, dass eine Kombination beider Mittel wirksam sein könnte (was noch in klinischen Studien untersucht werden müsste. © rme/aerzteblatt.de

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