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Medizin

Schlafstörungen: Erster Orexin-Antagonist vor der Zulassung

Dienstag, 15. März 2022

/HANK GREBE, stock.adobe.com

Amsterdam – Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat Ende Februar die Zulassung des Orexin-Antagonisten Daridorexant empfohlen.

Das neuartige Schlafmittel, das im Gehirn die Wirkung des „Wachhormons“ Orexin hemmt, darf zur Be­handlung von erwachsenen Patienten eingesetzt werden, die seit mindestens 3 Monaten unter Schlafstö­rungen leiden, die die Funktionsfähig­keit tagsüber erheblich beeinträchtigen. Mit einer Zulassung durch die Europäische Kommission ist in den nächsten Wochen zu rechnen.

Das erste Orexin, auch Hypocretin genannt, wurde 1998 von 2 unterschiedlichen Forschergruppen (daher die beiden Namen) im Gehirn von Ratten entdeckt. Die 1. Bezeichnung wurde gewählt, weil Orexin den Appetit der Nager steigerte, die 2. Bezeichnung deutet auf den Bildungsort des Neuropeptids im Hypo­thalamus hin.

Inzwischen ist bekannt, dass es 2 Orexine A und B (Hypocretin 1 und 2) gibt, die auch eine zentrale Rolle im Tag-Nacht-Rhythmus haben. Tagsüber kommt es zu einer vermehrten Produktion, die den Stoffwech­sel auf die Erfordernisse des Tages ausrichtet. In der Nacht fällt die Konzentration ab.

Schon bald wurde entdeckt, dass eine Blockade der Orexin-Rezeptoren den Schlaf fördert. In den USA wurde mit Suvorexant bereits 2014 der erste Orexin-Antagonist zugelassen. Mit Lemborexant folgte 2019 der 2., und seit Anfang diesen Jahres ist mit Daridorexant der 3. Vertreter dieser Wirkstoffklasse erhältlich.

Die Zulassung erfolgte auf der Grundlage von 2 Phase-3-Studien, deren Ergebnisse kürzlich in Lancet Neurology (2022; DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00436-1) publiziert wurden. An den beiden Studien nahmen 1.850 Patienten mit einem „Insomnia Severity Index“-Score von 15 oder mehr Punkten teil, der eine klinisch relevante Schlafstörung anzeigt.

Die 1. Studie verglich die Dosierungen von 15 mg oder 50 mg mit Placebo. In der 2. Studie wurden die Patienten mit 10 mg oder 25 mg Daridorexant oder Placebo behandelt. Insgesamt 40 % der Patienten waren über 65 Jahre alt. Schlafstörungen treten mit zunehmendem Alter häufiger auf.

Die Patienten nahmen die Tabletten in beiden Studien vor der Nachtruhe ein. Primäre Endpunkte waren die Wachliegezeit („wake after sleep onset“, WASO) und die Einschlaflatenz („latency to persistent sleep“, LPS). Die WASO ist die Summe der Wachzeit nach dem Einschlafen bis zum endgültigen Erwachen. Die LPS ist die Zeit zwischen dem Löschen des Lichtes und den ersten Schlafzeichen. Beide wurde in den Studien mit einer Polysomnographie nach 1 und nach 3 Monaten untersucht.

Unter der jetzt empfohlenen Dosis von 50 mg wurde die WASO nach 1 Monat um 65 Minuten (23 Minu­ten gegenüber der Placebogruppe) und nach 3 Monaten um 65 Minuten (18 Minuten gegenüber der Placebogruppe) verkürzt.

Die LPS wurde nach 1 Monat um 34 Minuten (11 Minuten gegenüber der Placebogruppe) und nach 3 Mo­­­­naten um 30 Minuten (11,7 Minuten gegenüber der Placebogruppe) verkürzt. Die Studie zeigt die be­kannte deutliche Placebowirkung von Medikamenten bei Schlafstö­rungen und damit die gute Wirksam­keit einer Schlafhygiene. Die Vorteile von Daridorexant gegenüber Placebo waren jedoch signifikant.

Sekundäre Endpunkte der Studie waren die subjektive Schlafqualität („subjective Total Sleep Time“, sTST) und die Veränderungen der Funktionsfähigkeit am Tag gemessen in der Schläfrigkeitsdomäne des „Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire“ (IDSIQ).

Die sTST verlängerte sich unter der Dosis von 50 mg nach 1 Monat um 44 Minuten (22 Minuten gegen­über der Placebogruppe) und nach 3 Monaten um 58 Minuten (20 Minuten gegenüber der Placebogrup­pe).

In der Schläfrigkeitsdomäne kam es ebenfalls zu einer signifikanten Verbesserung. Für den Hersteller ist dies eines der wesentlichen Unterscheidungsmerkmale von Daridorexant gegenüber den bereits zuge­lassenen Schlafmitteln. Die Benzodiazepine und weniger stark auch die Z-Substanzen können zu einer Tagesmüdigkeit führen, die die Funktionen im Alltag herabsetzen.

Außerdem scheint das Abhängigkeitspotenzial geringer zu sein. Ob die Behandlung auch langfristig sicher ist, wird nach Angaben des Herstellers derzeit in einer Anschlussstudie an mehr als 800 Patienten untersucht.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der Teilnehmer auftraten, waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Es gab laut Hersteller keine dosisabhängige Zunahme von Nebenwirkungen über den gesamten Dosierungsbereich, eingeschlossen Schläfrigkeit und Stürze. Darüber hinaus wurden bei abruptem Abbruch der Behandlung keine Abhängigkeit, Rebound-Schlaflosigkeit oder Entzugserschei­nun­gen beobachtet. © rme/aerzteblatt.de

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