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Medizin

COVID-19: Varianten in 16 Genen erklären schweren Verlauf

Dienstag, 8. März 2022

/phonlamaiphoto, stock.adobe.com

Edinburgh – Genom-Analysen bei fast 7.500 Intensivpatienten zeigen, dass Varianten in mindestens 16 Genen mit darüber entscheiden, ob eine Infektion mit SARS-CoV-2 zu einer lebensgefährlichen Erkrankung führt, oder ob es bei einer leichten Erkältung bleibt. Die in Nature (2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04576-6) vorgestellten Ergebnisse bestätigen die Vermutung, dass eine schnelle Reaktion des angeborenen Immunsystems entscheidend für den Verlauf der Erkrankung ist.

Das GenOMICC-Consortium („Genetics of Susceptibility and Mortality in Critical Care“) hat 2015 begonnen, die Genome von Intensivpatienten zu sequenzieren, um genetische Ursachen für die genetische Anfälligkeiten von Erkrankungen zu ermitteln. Seit Anfang 2000 konzentrieren sich die Forscher auf COVID-19. Bisher wurden die Genome von 7.491 Patienten entschlüsselt, die auf 224 Intensivstationen in Großbritannien behandelt wurden. Die Ergebnisse wurden mit 46.770 Teilnehmern des 2018 abgeschlossenen „100.000 Genomes Project“ verglichen, das das Erbgut von Patienten mit seltenen Erkrankungen oder Krebs entschlüsselt hat. Außerdem wurden noch 1.630 Patienten mit leichter Covid-Erkrankung untersucht.

Das Team um Kenneth Baillie von der Universität Edinburgh fand Varianten in 16 Genen, von denen viele Bestandteile des Immunsystems kodieren. Dies bestätigt den Verdacht, dass der Verlauf einer Infektion mit SARS-CoV-2 stark durch das Immunsystem beeinflusst wird, wobei das angeborene Immunsystem offenbar eine Schlüsselfunktion hat.

Allein 5 der 16 beteiligten Gene sind an der Interferon-Signalübertragung beteiligt. Dazu gehört eine wahrscheinlich destabilisierende Aminosäuresubstitution in dem Liganden IFNA10 und die vermutlich reduzierte Expression einer Untereinheit seines Rezeptors IFNAR2. Die Weiterleitung der Signale erfolgt über eine Kinase, dessen Gen TYK2 bei COVID-19-Intensivpatienten ebenfalls häufiger eine Variante aufweist.

Eine weitere Missense-Variante wurde im Gen IL10RB gefunden, das einen Rezeptor für Interferone vom Typ III (Lambda) kodiert. Das 5. veränderte Gen PLSCR1 kodiert das Enzym Phospholipid-Scramblase 1, das im Zellkern an der Interferon-Antwort beteiligt ist. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass eine verzögerte Interferon-Antwort die Erstabwehr von Viren schwächt. Die Viren könnten sich dann ungehindert vermehren, was eine überschießende Entzündungsreaktion zur Folge hat.

Auch hier fanden die Forscher Mutationen. Darunter war eine Variante im Gen BCL11A, das für die Bildung von B- und T-Lymphozyten benötigt wird. Varianten im Gen TAC4 könnten die Bildung von B-Zellen und Antikörpern behindern. Eine weitere Mutation befand sich in der Nähe des Genes CSF2, das die Information für den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) enthält. GM-CSF wird bereits als Ansatzpunkt für eine COVID-19-Behandlung untersucht.

Eine weitere Mutation befindet sich im Gen MUC1, das für die Produktion von Mucin zuständig ist. Dies könnte bedeuten, dass Störungen der Schleimproduktion einen schweren Verlauf von COVID-19 begünstigen.

Eine interessante Verbindung könnte es auch zum Gerinnungsfaktor VIII geben (dessen Ausfall bekanntlich die Ursache der Hämophilie A ist) oder zum Gen PDGFRL, das die Plättchenfunktion beeinflusst. Beides könnte mit erklären, warum es bei COVID-19 zu einer vermehrten Blutgerinnung kommt. Weitere Störungen wurden in Zelladhäsionsmolekülen (SELE, ICAM5, CD209) gefunden, über die Immunzellen miteinander kommunizieren.

Die Genvarianten liefern einmal wichtige Erkenntnisse über die Fehler des Immunsystems, die die Entwicklung einer tödlichen Erkrankung fördern. Zum anderen können sich Anregungen für neue Therapien ergeben. Ein Gentest, mit dem Menschen prüfen könnten, ob sie im Fall einer Infektion mit SARS-CoV-2 an COVID-19 erkranken werden, ist dagegen nicht zu erwarten. © rme/aerzteblatt.de

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