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Medizin

Neurologie: Gentest erkennt 50 angeborene STR-Erkrankungen gleichzeitig

Mittwoch, 9. März 2022

/peshkov, stock.adobe.com

Sydney – Australische Forscher haben ein relativ einfaches Verfahren entwickelt, mit dem sich eine Reihe von etwa 50 neurologischen und neuromuskulären Erkrankungen diagnostizieren lässt, die durch sogenannte „short tandem repeats“ (STR), kurze sich wiederholende Genabschnitte, ausgelöst werden, die derzeit nur schwer zu diagnostizieren sind. In einer ersten klinischen Studie in Science Advances (2021; DOI: 10.1126/sciadv.abm5386) wurden alle Erkrankungen erkannt.

Die bekanntesten Beispiele einer STR-Erkrankung sind der Morbus Huntington und das Fragile-X-Syndrom. Beim Morbus Huntington befinden sich die STR im Huntington-Gen, das die Information für das gleichnamige Protein enthält.

Die STR verändert die Struktur des Gens, und bei mehr als 36 STR ist die Funktion so weit einge­schränkt, dass die Betroffenen meist ab dem 4. Lebensjahrzehnt die typischen Symptome der Erkran­kung entwickeln. Es beginnt mit eine Gangunsicherheit, zu der bald andere Einschränkungen kommen, bis die Patienten an einer Demenz sterben. Die Erkrankung verläuft umso schneller, je mehr STR das Gen ausweist.

Beim Fragile-X-Syndrom befinden sich die STR im Gen FMR1, das die Information für das „Fragile X Mental Retardation“-Protein (FMRP) enthält. Auch hier bestimmt die Zahl der STR, wie stark die intel­lektuellen Fähigkeiten der betroffenen Jungen eingeschränkt sind.

Mittlerweile sind mehr als 50 neurologische oder neuromuskuläre Erkrankungen bekannt, die durch STR-Expansionen in mehr als 40 Genen verursacht werden. Neben dem Morbus Huntington und dem Fragile-X-Syndrom sind dies einige erbliche zerebelläre Ataxien (Gene RFC1 FXN und andere), myotone Dystrophien (DMPK und CNBP), myoklonische Epilepsien (CSTB, SAMD12, STARD7 und andere) oder die „C9orf72“-assoziierte frontotemporale Demenz.

Auch die amyotrophe Lateralsklerose kann durch STR ausgelöst werden. Die meisten Erkrankungen sind mit einer Prävalenz von weniger als 1 bis 10 Personen pro 100.000 Personen sehr selten. Zusammen sind sie jedoch eine häufige Ursache für bestimmte neurologische und neuromuskuläre Erkrankungen. Die Forscher gehen davon aus, dass noch längst nicht alle STR-Erkrankungen bekannt sind.

Die Diagnostik ist bisher schwer. Auch eine Genomsequenzierung ist nicht zuverlässig. Die konventio­nellen Sequenzierautomaten bestimmen nur kurze Genabschnitte, die dann im Computer zusammenge­setzt werden. STR können dabei leicht übersehen werden. Mit der „Oxford Nanopore“-Technologie lassen sich dagegen beliebig lange Genabschnitte am Stück sequenzieren. Die Länge wird durch einen „Read Until“-Abschnitt vorgegeben.

Mit dem neuen Verfahren kann in einer einzigen Blutprobe nach beliebig vielen STR-Erkrankungen gesucht werden, soweit die Gene bekannt sind. Es spielt dabei keine Rolle, dass sich die STR der einzelnen Erkrankungen unterscheiden. Mit der Methode kann zusätzlich auch die DNA-Methylierung untersucht werden. Sie bestimmt, ob ein Gen abgelesen werden kann.

Die Geräte sind zudem wesentlich kleiner als die normalen Sequenzierautomaten, die die Größe von Kühlschränken haben. Die kleinsten Geräte zum „Nanopore“-Sequenzieren sind kaum größer als ein Heftklammergerät und sie kosten nur um die 1.000 US-Dollar.

Die ersten klinischen Versuche, die Ira Deveson vom Garvan Institute of Medical Research in Sydney jetzt vorstellen, deuten auf eine hohe Zuverlässigkeit hin. Bei allen 37 Patienten, die unter verschiedenen STR-Erkrankungen litten, konnte die Diagnose richtig gestellt werden.

Da es für STR-Erkrankungen bisher keine Behandlungen gibt, stellt sich die Frage nach dem Nutzen der Untersuchung. Er ergibt sich für Deveson daraus, dass die Erkrankungen im Anfangsstadium sehr unspezifisch sind. Bei einer frühen Diagnose könnten den Patienten die bisher oft langjährige Diagnostik und vergebliche Therapieversuche erspart bleiben. © rme/aerzteblatt.de

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