Gentherapie bei Hämophilie A rückt näher

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São Paulo – Erste Zwischenergebnisse einer offenen, 1-armigen, multizentrischen Phase-3-Studie zur Gentherapie bei Hämophilie A zeigen nach einer Beobachtungszeit von 1 Jahr vielversprechende Resul­tate hinsichtlich Blutungsreduktion und Faktor-VIII-Aktivität.

Bei Patienten mit Hämophilie A ist die Bildung des Gerinnungsfaktors VIII erblich bedingt beeinträchtigt, so dass Blutungen zum Beispiel in den Gelenken mit erheblichen Komplikationen einher gehen.

Bisherige Behandlungsoptionen bieten eine prophylaktische Gabe des fehlenden Gerinnungsfaktors.
Nun veröffentlichte ein internationales Forscherteam in Kooperation mit dem Pharmaunternehmen BioMarin Pharmaceutical Zwischenergebnisse der noch laufenden Phase-3-Studie (insgesamt 2 Jahre Nachbeobachtung) im Fachjournal New England Journal of Medicine zur Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Gentherapie innerhalb der ersten 51 Wochen nach einer einmaligen Behandlung bei 134 Patienten mit schwerer Hämophilie (DOI: 10.1056/NEJMoa2113708).

„Damit wurde die weltweit größte Anzahl von Patienten eingeschlossen, die jemals in einer Gentherapie­studie zur Bluterkrankheit untersucht wurde“, schilderte Prof. Dr. Wolfgang Miesbach, Leiter Schwerpunkt Hämostaseologie in der Medizinischen Klinik II / Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämato­logie am Universitätsklinikum in Frankfurt.

Die Teilnehmer waren mindestens 18 Jahre alt und hatten zuvor eine prophylaktische Therapie mit Fak­tor-VIII-Konzentraten erhalten. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Faktor-VIII-Aktivität ge­genüber dem Ausgangswert in den Wochen 49 bis 52 nach Verabreichung der Gentherapie.

Hierfür wurden den Patienten Adenoassoziierte-Viren 5 (AAV5) gespritzt, die einen DNA-Vektor tragen, auf dem sich die Bauanleitung für den Faktor VIII befindet, der dann spezifisch in Leberzellen gebildet wird und sich über das Blut verteilen soll.

Bei Patienten mit schwerer Hämophilie A führte die Behandlung mit Valoctocogene Roxaparvovec zu einer endogenen Faktor-VIII-Produktion und reduzierte die Verwendung Faktor-VIII-Konzentrat im Ver­gleich zur Faktor-VIII-Prophylaxe und Blutungsereignisse signifikant.

So stieg das mittlere Faktor-VIII-Aktivitätsniveau in den Wochen 49 bis 52 um 41,9 IU/dl im Mittel (95%-Konfidenzintervall [KI], 34,1 bis 49,7; p<0,001) und 22,9 IU/dl im Median (Interquartilsbereich 10,9-61,3). Die Verringerung des mittleren jährlichen Faktor VIII-Verbrauches lag bei 98,6 % und die zu behandelten jährlichen Blutungsereignisse wurden um 83,8 % reduziert (jeweils p<0,001).

„Trotz der insgesamt positiven Ergebnisse ist eine sehr hohe individuelle Variabilität des Therapieerfol­ges auffällig“, kommentierte PD Dr. Patrick Möhnle, Oberarzt in der Abteilung für Transfusionsmedizin, Zelltherapeutika und Hämostaseologie, Klinik für Anästhesiologie, Klinikum der Universität München (LMU).

In der Kohorte wurden bei 16,4 % schwerwiegende unerwünschte Ereignisse dokumentiert. Erhöhungen der Alanin-Aminotransferasespiegel (ALT) traten im Median 8 Wochen nach der Infusion der viralen Gen­therapie bei 85,8 % der Probanden auf. Eine Transaminitis wurde mit Immunsuppressiva, zumeist Gluko­kortikoide mit im Median 230 Behandlungstagen adressiert. Weitere unerwünschte Ereignisse waren Kopfschmerzen (38,1 %), Übelkeit (37,3 %) und Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferasespiegel (AST bei 35,1 %). Bei keinem der Teilnehmer kam es zu Bildung von Faktor-VIII-Inhibitoren oder Throm­bo­sen, betonen die Studienautoren.

Eine eventuelle Zulassung dieser Gentherapie bei Hämophilie A würde das Portfolio der verfügbaren Therapieoptionen zur Prophylaxe ergänzen. Daher regen die Zwischenergebnisse der Phase-3-Studie zu Valoctocogene Roxaparvovec dazu an, über die Chancen und Grenzen einer Gentherapie bei Hämophilie, auch in Bezug auf Nachhaltigkeit, Wirksamkeit und Kosteneffektivität zu diskutieren.

„Eine Gentherapie mit Adenoassoziierten Viren kann die Hämophilie nicht final heilen, weil das in die Leberzelle eingebrachtes Gen nicht in das Erbgut integriert wird. Wenn die Leber sich im Laufe der Jahre regeneriert und neue Leberzellen bildet und alte absterben, dann sterben auch die Leberzellen ab, die das Gen tragen. Die eingeschleuste Erbinformation geht dann wieder verloren“, so PD Dr. Robert Klam­roth, Chefarzt der Klinik für Innere Medizin – Angiologie und Hämostaseologie Zentrum für Gefäßmedi­zin, Vivantes Klinikum im Friedrichshain und führte weiter aus: „Dieselbe Therapie kann auch nicht wie­der­­holt werden, weil einem bei der einmaligen Injektion sehr viele Viren infundiert werden, gegen die der Körper dann viele neutralisierende Antikörper bildet. Eine nachfolgende Gentherapie könnte man also nur mit anderen Virusvarianten durchführen.“

Neben der hier vorgestellten Gentherapie befinden sich derzeit 8 weitere Gentherapieansätze für Hämo­philie A und Hämophilie B in der klinischen Prüfung. „Die Valoctocogene roxaparvovec-Studie ist die am weitesten fortgeschrittene Studie zur Gentherapie der Hämophilie A. Darüber hinaus gibt es weitere Phase-3-Studien mit anderen Viruskapsiden und Gentherapiekonstrukten. Es bleibt abzuwarten, welcher Ansatz am erfolgreichsten sein wird und wie sich die Faktor-VIII-Aktivität im zeitlichen Verlauf weiter entwickeln wird“, gab Miesbach zu bedenken. © cw/aerzteblatt.de