Genanalyse offenbart neue Ursachen beim angeborenen Hydrozephalus

Beim Hydrozephalus (Wasserkopf) sind die flüssigkeitsgefüllten Hohlräume im Gehirn deutlich vergrößert. Dadurch ist der Schädelinnendruck erheblich erhöht. /Kateryna_Kon, stock.adobe.com

Bonn – Der angeborene Hydrozephalus könnte bei Kindern oft andere Ursachen haben als bislang angenommen. Zu diesem Schluss kommt eine Genanalyse bei mehr als 1.000 Patienten, knapp die Hälfte davon hatte einen angeborenen Hydrozephalus. Die Ergebnisse der internationalen Studie der Universitäten Yale, Harvard und Bonn wurden in Nature Neuroscience publiziert (2022; doi: 10.1038/s41593-022-01043-3).

Als Ursache für den angeborenen Hydrozephalus werden Störungen des Hirnwasserhaushalts vermutet. Entgegen ihrer Erwartungen konnten die Forschenden jedoch keine Gene finden, die mit Produktion, Verstoffwechslung oder Bewegung des Liquors assoziiert waren, erklärte einer der Letztautoren Waldemar Kolanus von der Universität Bonn. Die Genanalyse deute eher darauf hin, dass eine gestörte frühe Hirnentwicklung Auslöser der Erbkrankheit sein könnte.

Welche Erbanlagen für einen angeborenen Hydrozephalus verantwortlich sind, ist nur zum Teil bekannt. Die Forschenden stießen bei ihren Sequenzierungen auf 93 Gene, in denen Veränderungen zu einem Hydrozephalus führen. Diese sind unter anderem verantwortlich für die Beeinträchtigung der kortikalen Neurogenese, oder die verringerte proliferative Aktivität der neuronalen Stammzellen.

„Interessanterweise ist das von uns schon vorher bearbeitete TRIM71-Gen bei den betroffenen Kindern am häufigsten mutiert“, sagte Kolanus. Auch der ursächliche Zusammenhang wurde den Forschenden bald klar. „Denn die Mutationen liegen in einem Bereich des Gens, dessen Funktion bekannt ist. Dieser Bereich bindet an Messenger RNAs, die die Proliferation von Stammzellen steuern“, erläutert der Naturwissenschaftler den Zusammenhang. „Wir postulieren daher, dass eine zu frühe Differenzierung von embryonalen Neuroepithelzellen, die damit ihre Proliferation einstellen, für die veränderten biomechanischen Eigenschaften der Gehirne ist, in denen TRIM71 mutiert vorlag“, ergänzt er.

Mausexperimente bestätigen Erkenntnisse

Die Studienautoren untersuchten die gefundenen Mutationen in diesem Gen auch bei Knock-out-Mäusen. Die Tiere entwickelten daraufhin ebenfalls einen Hydrozephalus. Beim angeborenen Hydrozephalus entstehe der Schaden offenkundig nicht durch den erhöhten Druck, sondern schon viel früher, bei der Entwicklung des Gehirns im Mutterleib.

Die charakteristischen Erweiterungen der flüssigkeitsgefüllten Hohlräume im Gehirn sind eine Folge des Hydrozephalus. Würden sich die Ergebnisse der Studie bestätigen, könne eine neurochirurgische Behandlung des Überdrucks jedoch nur die Symptome, nicht die Ursache bekämpfen, so der Leiter der Abteilung für Molekulare Immunologie und Zellbiologie.

Relevanz für die pränatale Diagnostik

Wenn in der pränatalen Bildgebung (Sonografie, Magnetresonanztomografie) ein Hydrozephalus wie auch der Nachweis einer Aequaduktstenose erbracht werden, könnte die zusätzliche genetische Untersuchung einen prognostischen Hinweis ergeben, heißt es in der Studie. Eine Trim-71-Mutation würde dann auf eine beeinträchtigte Gehirnentwicklung hinweisen. „Wie stark die klinische Beeinträchtigung sein wird, kann man vom jetzigen Stand der Dinge nicht sagen“, erläuterte Armin-Johannes Michel, Leiter der Sektion Hydrozephalus und Spina bifida der Deutschen Gesellschaft für Kinderchirurgie (DGKCH).

Dennoch gehe er davon aus, dass eine Schwangerschaft mit pränatal diagnostiziertem Hydrozephalus in der Regel eingehender untersucht und den Eltern zu einer genetischen Untersuchung des werdenden Kindes geraten wird. So würde man zum Beispiel einen hereditären Schaden nachweisen, etwa eine Trisomie 21 oder eine X-chromosomal vererbte Form wie der AP1S2-bedingte Hydrozephalus, der sich mit mentaler Retardierung und zusätzlichen Symptomen präsentiert. Mutationen wurden auch beim Pettigrew Syndrom beziehungsweise Fried Syndrom beschrieben.

Aufgrund der neuen Erkenntnisse ergebe sich derzeit noch kein zwingender Grund bei einem Hydrozephalus generell die Suche nach Trim-71 Mutationen in die pränatale Diagnostik einzuschliessen, sagte der Kinderchirurg dem DÄ. „Es sei denn, man findet keine (schwerwiegende) andere Pathologie, die das Leben auf zusätzliche Weise einschränken würde und eine Aequaduktstenose liegt nahe“, erläuterte Michel. Er empfiehlt ein differenziertes Vorgehen.

Die Frage, ob der Schaden primär durch die neuronale Fehlentwicklung entsteht und der erhöhte Hirndruck sich dazu summiert, beantworte der DGKCH-Experte mit einem vorsichtigen „Ja“. Der Nachweis liege aber nur für die in der Studie festgestellten genetischen Mutationen vor. Eventuell gebe es ausserhalb des Trim-71 Komplexes weitere Mutationen, deren Verhalten noch nicht bekannt sei.

Kontraindikation zum Shunt-System gibt es fast nicht

Das operative Einsetzen eines Shunt-Systems, durch welches das überschüssige Hirnwasser abgeleitet werden kann, sei zwar nicht ohne Risiken, sollte aber weiterhin bei allen Kindern mit Hydrozephalus so früh wie möglich durchgeführt werden, betonte der Chirurg von der Universitätsklinik für Kinder und Jugendchirurgie in Salzburg, der nicht an der Studie beteiligt war. „Die Erhöhung des Hirndruckes durch einen Anstau von Liquor zwingt den Chirurgen eigentlich immer zum Eingreifen.“

Wird der Hirndruck nicht normalisiert, drohen psychomotorische Fehlentwicklungen, ein Augenhintergrundschaden oder aufgrund des noch weichen Knochenmaterials bei Kleinkindern ein immer größer werdender Kopf. Armin-Johannes Michel, Universitätsklinikum Salzburg

Medikamente oder Trainings gebe es derzeit nicht, um Schäden zu verhindern. Vorteile einer frühen Operation zeigen laut Michel diverse Studien. „Wird der Hirndruck nicht normalisiert, drohen psychomotorische Fehlentwicklungen, ein Augenschaden oder aufgrund des noch weichen Knochenmaterials bei Kleinkindern ein immer größer werdender Kopf“, warnte der Kinderchirurg.

Das größte Risiko der Operation sei eine Infektion im Bereich der ventrikuloperitonealen Ableitung, so Michel. Diese liege derzeit bei 6-10 % und würde weitere Operationen und eine wochenlange intravenöse Antibiotikatherapie zur Folge haben. Trotz Shunt-System und erneuten Operationen leben die 20 -30 % der Betroffenen im Laufe ihres Lebens mit Fehlfunktionen. Ein Drittel bis zur Hälfte der Kinder hat einen IQ-Wert unterhalb des Durchschnittsbereichs. Die Förderungsmöglichkeiten dieser Kinder werden jedoch immer besser.

„Eine Kontraindikation zum operativen Einsetzen eines Shuntsystems besteht so gut wie gar nicht, es sei denn das Kind ist aus anderen Gründen vital gefährdet“, sagte Michel. Zu Beginn könne die Zeit bis zur definitiven Shunt-Operation mit einer Ableitung des überschüssigen Hirnwassers überbrückt werden und zwar mit einer unter der Kopfhaut liegenden Kapsel (Rickham-Reservoir).

Neue Leitlinie in Arbeit

Michel arbeitet aktuell mit einem Team aus Kinder- und Neurochirurgen an einer neuen S2k-Leitlinie zum kindlichen Hydrozephalus, die noch dieses Jahr erscheinen soll. Die Leitlinie entsteht in Zusammenarbeit der DGKCH mit der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie und wird sich mit der bestmöglichen Behandlung sowie Entwicklungschancen der Kinder befassen. © gie/aerzteblatt.de