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Medizin

ER-Stress triggert Abstoßungsreaktionen nach allo-HCT

Mittwoch, 4. Mai 2022

Endoplasmatisches Retikulum/dc222, stock.adobe.com

Freiburg – Stressreaktionen am endoplasmatischen Retikulum (ER-Stress) begünstigen Abstoßungs­reaktionen nach Blutstammzelltransplantation. Die molekularen Schalter könnten als neue Ansätze für pharmakologische Substanzen infrage kommen, wie präklinische Experimente gezeigt haben.

Patienten mit Leukämie- oder Lymphomerkrankungen, die nach einer Chemotherapie eine Transplan­tation von blutbildenden Stammzellen eines Spenders bekommen, entwickeln mit 30- bis 60-prozen­tiger Wahrscheinlichkeit eine schwere Abstoßungsreaktion, die als „Graft-versus-Host-Disease“ (GVHD) bezeichnet wird. Dabei richten sich weiße Blutkörperchen des Spenders sich gegen Organe des Empfängers, wodurch insbesondere Haut-, Leber- und Darmgewebe schwer geschädigt werden können und in 15 bis 30 % tödlich verlaufen.

Welche molekularen Ursachen lebensbedrohliche Immunreaktion nach allogenen Stammzelltransplan­tation (allo-HCT) begünstigen, haben Freiburger Forschende aus den Arbeitsgruppen von Petya Apostolova und Robert Zeiser von der Abteilung für Tumorimmunologie und Immunregulation an der Klinik für Innere Medizin I des Universitätsklinikums Freiburg anhand von genetisch modifizierten Tiermodellen und Biopsieproben von Patienten weiter untersucht (Haematologica, 2022; DOI: 10.3324/haematol.2021.278387)

„Wir haben festgestellt, dass die Entwicklung der GVHD mit einer starken Zunahme der zellulären Stressreaktionen assoziiert ist“, erklärte Eileen Haring, Erstautorin der Studie aus der Forschungs­gruppe von Robert Zeiser. Darunter spielt insbesondere ER-Stress und eine daraus resultierende fehlerhafte Proteinfaltung eine entscheidende Rolle im Entstehungsmechanismus der GVHD.

Das ER ist ein wichtiges Zellorganell für die Proteinbiosynthese und -Faltung sowie posttranslationaler Modifikation von Proteinen und für die Entgiftung von Zellen. Das Ausmaß des ER-Stresses zu Beginn einer GVHD korrelierte in einem murinen allo-HCT-Modell und in Humanbiopsien mit dem Schweregrad und der Wahrscheinlichkeit für einen fatalen Verlauf bzw. Apoptose.

Mittels präklinischer Untersuchungen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass ein Verlust bzw. die Deletion des ER-Stressregulator-Transkriptionsfaktors „Xbp1“ die Entwicklung einer GVHD begünstigte und die Letalität verschärfte. Dieser Phänotyp war durch die Aktivierung von pro-apoptotischen Signal­wegen charakterisiert und ging außerdem mit einer veränderten Produktion von antimikrobiellen Peptiden sowie veränderter Mikrobiomzusammensetzung einher.

Die Hemmung des Zytokins Inositol-Requiring Enzyme 1 Alpha (IRE1α), einer ER-Transmembranendo­nuklease als Sensor für ER-Stress, minderte die GVHD am Mausmodell. „Dies ist ein vielver­sprechendes Ergebnis, das die Grundlage für weitere essentielle Studien zur GVHD-Behandlung legen könnte,“ erklärt Petya Apostolova. Die IRE1α-Blockade erfolgte durch den niedermolekularen Inhibitor „4μ8c“ und verbesserte die Lebensfähigkeit der Darmzellen am Mausmodell, ohne die hämatopoetische Regeneration und die T-Zell-Aktivität gegen Tumorzellen zu beeinträchtigen.

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass übermäßiger ER-Stress Gewebeverletzungen bei GVHD begünstigt und Maßnahmen zur Verringerung des ER-Stresses ein neuer Ansatz dafür sein könnte, dass Outcome von GVHD-Patienten zu verbessern, schlussfolgern die Studienautoren. © cw/aerzteblatt.de

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