Endometriumkarzinom: Mendelsche Randomisierung bestätigt Risikofaktor Übergewicht

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Bristol – Frauen, die ihr Leben lang übergewichtig waren, haben ein fast 2-fach erhöhtes Risiko, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken.

Das Risiko lässt sich einer Studie in BMC Medicine (2022; DOI: 10.1186/s12916-022-02322-3) zufolge teilweise auf eine Insulinresistenz und erhöhte Testosteronwerte zurückführen.

Übergewicht gilt seit langem als wichtiger Risikofaktor für das Endometriumkar­zinom, das in hoch entwickelten Ländern die häufigste Krebserkrankungen der weiblichen Genital­organe ist. In Deutschland erkrankten 2018 insgesamt 10.860 Frauen an einem Endo­metrium­karzinom. Die Zahl der jährlichen Todesfälle liegt bei 2.650.

Eine Metaanalyse von 30 prospektiven Studien hat kürzlich ergeben, dass jede Erhöhung des Body-Mass-Index (BMI) um 5 kg/m2 mit einem um 54 % höheren Erkrankungsrisiko verbunden ist, wobei das 95-%-Konfidenzintervall von 47 % bis 61 % kaum statistische Zweifel an dem Ergebnis zulässt.

Epidemiologische Studien können jedoch nicht beweisen, dass das Übergewicht tatsächlich die Ursache ist und nicht nur ein Begleitfaktor. Theoretisch wäre sogar eine reverse Kausalität möglich, nach der Krebs für das Übergewicht verantwortlich wäre, was in diesem Fall allerdings unsinnig erscheint.

Eine Möglichkeit, die kausale Beweiskraft zu erhöhen, sind Mendelsche Randomi­sierungen. Sie beruhen meist auf den Ergebnissen von genomweiten Assoziations­studien. Dort werden Genvarianten ermittelt, sogenannte Einzelnukleotidpoly­morphismen (SNP), die mit einem Merkmal assoziiert sind, in diesem Fall mit einem erhöhten Körpergewicht.

Wenn dieselben SNP auch mit einem Endometriumkarzinom assoziiert sind, spricht dies dafür, dass das Übergewicht die Ursache ist (es sei denn Übergewicht und Endometriumkarzinom hätten dieselben genetischen Wurzeln, was biologisch unwahrscheinlich ist).

Emma Hazelwood von der Universität Bristol und Mitarbeiter haben jetzt in einer Mendelschen Randomisierung die kausale Rolle von Übergewicht und 13 weiteren potentiellen Risikofaktoren untersucht. Dabei bestätigte sich der deutliche Einfluss des Übergewichts. Das Risiko fiel sogar noch größer aus als in den früheren Untersuchungen. Jeder Anstieg des BMI um 5 kg/m2 erhöhte das Erkrankungsrisiko um 88 % (Odds Ratio 1,88; 1,69-2,09) statt um 54 % in der Metaanalyse.

Von den anderen Risikofaktoren waren 4 ebenfalls mit dem Endometriumkarzinom assoziiert. Dies war einmal das Gesamttestosteron. Hazelwood ermittelt eine Odds Ratio von 1,64 (1,43 bis 1,88) und für das bioverfügbare Testosteron eine Odds Ratio von 1,46 (1,29 bis 1,65) für einen Anstieg um jeweils 1 nmol/l.

Noch deutlicher war der Anstieg des Nüchterninsulins mit einer Odds Ratio von 3,93 (2,29-6,74) pro pmol/l mit einem Endometrium­karzinom assoziiert. Ein erhöhtes sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) senkt das Risiko dagegen (Odds Ratio 0,71; 0,59-0,85 pro nmol/l).

Diese anderen Risikofaktoren können ein Teil des BMI-Risikos erklären. Hazelwood kommt in einer Berechnung auf 19 % (5-34 %) für Nüchterninsulin, 15 % (10-20 %) für das bioverfügbare Testosteron und 7 % (1-12 %) für das SHBG. Ein Großteil dürfte demnach auf andere Faktoren zurückzuführen sein. Eine häufige Vermutung ist der Einfluss von Östrogen, der hier nicht untersucht werden konnte. © rme/aerzteblatt.de