Britisches Genomprojekt liefert neue Einblicke in Krebsursachen

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Cambridge/England – Britische Wissenschaftler haben die Genome von Krebser­kran­kungen bei 12.222 Patienten komplett sequenziert.

In Science (2022; DOI: 10.1126/science.abl92839) beschreiben sie 58 neue genetische Signaturen, die teilweise Rückschlüsse auf die Krebsursache zulassen und in Zukunft möglicher­weise auch die Wahl der Behandlung beeinflussen werden.

Krebserkrankungen entstehen durch Fehler im Erbgut der Zellen. Mutationen oder andere genetische Veränderungen lösen ein ungehemmtes Wachstum von vormals gesunden Körperzellen aus.

Die Ursachen für die DNA-Schäden können äußere Faktoren wie UV-Licht oder Tabakrauch sein oder auch Kopierfehler bei der Zell­teilung. Angeborene Defekte der DNA-Reparatur können verhindern, dass Mutationen rechtzeitig beseitigt werden.

Eine unaufmerksame Immunabwehr kann die Krebszellen übersehen, oder sie wird über Immuncheckpoints so lange ausgetrickst, bis der Krebs nicht mehr zu stoppen ist.

Genomforscher sind heute überzeugt, dass die Mutationen Rück­schlüsse auf die Krebsursache zulassen. Mit Genomanalysen ist es möglich, alle genetischen Abweichungen in den Krebszellen zu protokollieren.

Äußere Auslöser wie UV-Licht oder Karzinogene verursachen dabei unterschiedliche Signaturen. Diese lassen sich teilweise in Zellex­peri­menten künstlich erzeugen, was eine Beweisführung ermöglicht.

Ein Ziel der Genomforscher ist es deshalb, möglichst viele „Signa­turen“ zu beschrei­ben und sie bestimmten Auslösern zuzuordnen. Ein Team um Serena Nik-Zainal von der Universität Cambridge hat im Rahmen des britischen „100.000 Genomes Project“ in den letzten Jahren das Krebsgenom von insgesamt 12.222 Patienten sequen­ziert.

Dabei wurden 82 Signaturen entdeckt, die auf Einzelmutationen („single-base substitution“, SBS) beruhen. Bei weiteren 27 Signaturen waren Mutationen mit 2 benachbarten Basen („double-base substitution“, DBS) beteiligt. Dies sind 40 SBS und 18 DBS mehr als bisher bekannt waren.

Die Forscher haben mit „FitMS“ ein computerbasiertes Tool ent­wickelt, mit dem Wissenschaftler und in Zukunft wohl auch Kliniker prüfen können, welche der Signaturen bei den Krebspatienten vorliegen.

Einige Signaturen lassen sich bereits bestimmten Auslösern zuord­nen. So werden bei Melanomen immer wieder ähnliche Mutations­muster gefunden. Ähnlich ist dies beim Tabakrauchen oder nach einer früheren Platin-basierten Chemotherapie. Auch Aristo­lochiasäuren, die in Pflanzen aus der Familie der Osterluzeigewächse (und in einigen Naturheilmitteln) vorkommen, haben eine eigene Signatur.

Der Verzehr (oder auch die Behandlung mit den Naturheilmitteln) kann Nieren- oder auch Leberkrebs auslösen. Die Forscher fanden die für Aristolochiasäuren typische Signatur in 3 Nierentumoren von Patienten aus einer ethnischen Minderheit.

Die Patienten konnten sich zwar an keine Exposition erinnern. Denkbar ist aber, dass sie bei Besuchen in ihrer Heimat (oder der Heimat ihrer Vorfahren) oder durch bestimmte Ernährungsgewohn­heiten mit den Karzinogenen in Berührung kamen.

Die Genomanalysen könnten in Zukunft genutzt werden, um den Ursachen auf den Grund zu gehen. Allerdings lassen sich die meisten Signaturen derzeit noch keiner bekannten Ursache zuordnen.

Eine andere Hoffnung besteht darin, die Signaturen in Zukunft für die Auswahl von Therapien zu nutzen. Auch dies ist derzeit noch nicht möglich. Es gibt allerdings eine Reihe von Krebstherapien, die auf einzelne Mutationen zielen.

Denkbar sind Studien, die den Nutzen verschiedener Krebstherapien bei unter­schied­lichen Signaturen untersuchen. Da sich die Kosten für komplette Gensequen­zierungen der Grenze von 1.000 Euro nähern, könnten genombasierte Therapien in absehbarer Zeit zum klinischen Alltag gehören. © rme/aerzteblatt.de