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Medizin

Lupus erythematodes: „Gain of Function“-Mutation in Immunrezeptor erklärt frühen Krankheitsbeginn

Donnerstag, 12. Mai 2022

/tashatuvango, stock.adobe.com

London – Eine Punktmutation, die die Empfindlichkeit des Toll-like-Rezeptors 7 steigert, erklärt den unge­wöhn­lich frühen Ausbruch eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) bei einem erst 7-jährigen Mäd­chen. Der in Nature (2022: DOI: 10.1038/s41586-022-04642-z) vorgestellte Fall ermöglicht neue Einblicke in die Pathogenese der Autoimmunerkrankung.

Die SLE gehört zu den schwersten Formen einer Autoimmunerkrankung, da das Immunsystem wahllos alle Organe angreift. Vor der Einführung der modernen immunsuppressiven Behandlung endete die Erkrankung, an der fast nur Frauen erkranken, meistens innerhalb weniger Jahre tödlich. Inzwischen gelingt es meist, die Krankheitsschübe aufzufangen, doch die Behandlung ist mit Nachteilen wie einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden.

Die Ursache des SLE ist bisher unklar. Der Fall eines 7-jährigen Mädchens liefert jetzt neue Einblicke. Die meis­ten Patientinnen erkranken im frühen Erwachsenenalter. Ein früherer Krankheitsbeginn ist immer ver­dächtig auf eine genetische Ursache. Ein internationales Team um Carola Vinuesa vom Francis Crick Institute in London hat deshalb das gesamte Genom des Mädchens sequenziert.

Die Forscher stießen auf eine Missense-Mutation im Gen TLR7, die zum Austausch einer einzelnen Amino­säure im Toll-like-Rezeptor 7 führt. Da die Mutation bei den Eltern fehlte, muss sie „de novo“ nach der Be­fruchtung entstanden sein.

Der Toll-like-Rezeptor 7 ist eine „Antenne“ des angeborenen Immunsystems zum Aufspüren von Krankheitser­regern, die an bestimmten Mustern ihrer RNA, sogenannten “pathogen-associated molecular patterns“ (PAMPs), erkannt werden.

Zellexperimente zeigten, dass es sich um eine „Gain of Function“-Mutation handelt, die die Empfindlichkeit des Toll-like-Rezeptors 7 deutlich steigert. Dies könnte zu einer Überreaktion auf vermeintlich harmlose Erreger führen, was die Schübe der Erkrankung erklären würde. Als Trigger kämen alle möglichen Erreger infrage, für die das angeborene Immunsystem PAMPs abgespeichert hat.

Die Forscher haben mit einem Genomeditor dieselbe Mutation bei Mäusen erzeugt. Die Tiere erkrankten da­rauf an einem SLE mit ähnlichen Symptomen wie bei der 7-jährigen Patientin. Dazu gehörten eine Thrombo­zytopenie, eine proliferative Glomerulonephritis sowie entzündliche Veränderungen in Leber, Speicheldrüsen, Pankreas, Lunge, Muskeln, Herz, Milz und Darm.

Das Immunsystem war auf breiter Basis aktiviert. Dazu gehört auch eine vermehrte Bildung von Interferonen, einem Zytokin der angeborenen Immunabwehr. B-Zellen bilden zahlreiche Antikörper, die ein zentrales Ele­ment in der Pathogenese des SLE sind.

Das TLR7-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom. Dies könnte erklären, warum Frauen 10 Mal häufiger als Männer erkranken. Frauen haben bekanntlich 2 X-Chromosomen. Eines der beiden X-Chromosomen ist zwar inaktiv. Die Stummschaltung ist jedoch nicht vollständig. Das bedeutet, dass es bei Frauen im Fall einer Mutation zu einer verstärkten Bildung des Toll-like-Rezeptors 7 kommen könnte. © rme/aerzteblatt.de

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