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Medizin

Dupuytren-Kon­traktur: Adalimumab mindert Härte der Knoten in Pilotstudie

Montag, 2. Mai 2022

/perfectmatch, stock.adobe.com

Oxford – Die mehrmalige intraläsionale Injektion des TNF-Blockers Adalimumab hat in einer Phase-2b-Studie bei Patienten mit Dupuytren-Kontraktur den Härtegrad und die Größe der Fibrosierungen vermindert. Laut der Studie in Lancet Rheumatology (2022; DOI: 10.1016/S2665-9913(22)00093-5) haben die Patienten die an der Hand sehr schmerzhaften Injektionen toleriert. Ein klinischer Vorteil konnte allerdings nach 18 Monaten noch nicht nachgewiesen werden.

Etwa 5 % der Bevölkerung entwickeln im Verlauf ihres Leben fibrotische Knoten in der Handfläche, die sich mit der Zeit zu strangartigen Verhärtungen vergrößern und einzelne Finger in eine Beugehaltung zwingen. Es erkranken meist Männer, in deren Familien oft mehrere Personen betroffen sind.

Die Ursache der Dupuytren-Kontraktur ist unklar und die Behandlungsergebnisse oft unbefriedigend. Die Operation (Fasciektomie) hinterlässt an den Handflächen Narben, die die Beweglichkeit einschränken können. Auch ein Rezidiv der Dupuytren-Kontraktur lässt sich durch den chirurgischen Eingriff nicht verhindern.

In einer früheren Studie hatte ein Team um Jagdeep Nanchahal vom Kennedy Institute of Rheumatology an der Universität Oxford herausgefunden, dass der Tumornekrosefaktor (TNF) an der Bildung der fibrotischen Läsionen beteiligt ist. Dort wird TNF von Makrophagen und Mastzellen freigesetzt, die Myofibroblasten zur Bildung der Knoten veranlassen (Science Advances, 2019; DOI: 10.1126/sciadv.aay0370).

Die Forscher haben daraufhin untersucht, wie die Knoten auf die Injektion des TNF-Blockers Adalimumab reagieren. In einer Dosisfindungsstudie hatte eine Injektion von 40 mg Adalimumab einen profibrotiscen Myofibroblastenphänotyp verhindert (EBioMedicine, 2018: DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.06.022).

In der aktuellen Phase-2b-Studie wurde untersucht, wie sich die Injektionen auf den klinischen Verlauf der Dupuytren-Kontraktur auswirken. An der Studie nahmen 140 Patienten im Frühstadium der Erkrankung teil. Das Streckdefizit der betroffenen Finger durfte nicht größer als 30 Grad sein, und es musste ein Knoten tastbar sein, der sich in den letzten 6 Monaten vergrößert hatte.

Die Patienten erhielten im Verlauf eines Jahres 4 Injektionen (eine Umfrage hatte ergeben, dass ein 3-Monat-Intervall akzeptiert würde), die entweder Adalimumab oder Kochsalz enthielten.

Wie Nanchahal und Mitarbeiter jetzt berichten, kam es im Verlauf der Behandlung zu einem stetigen Rückgang im Härtegrad des behandelten Knotens, dem primären Endpunkt der Studie. Der Unterschied zur Placebogruppe betrug nach 12 Monaten 4,6 Einheiten (AU) und war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 2,2 bis 7,1 signifikant. Nach einer 6-monatigen Nachbeobachtungsphase war der Unterschied auf 5,8 AU (3,0-8,7) angestiegen, so dass Nanchahal von einer nachhaltigen Wirkung ausgeht.

Auch die Knotenfläche hatte sich am Ende der Behandlung um 8,4 mm2 (2,9 bis 13,8 mm2) verkleinert. Auch hier schien sich die günstige Wirkung nach 18 Monaten weiter zu verstärken. Zu diesem Zeitpunkt war ein signifikanter Vorteil in der Knotenhöhe zu erkennen. Der Durchmesser der Knoten war bereits nach 12 Monaten signifikant zurückgegangen.

Ein günstiger Einfluss auf den klinischen Verlauf war (noch?) nicht sicher nachweisbar. Dass sich die Bewe­gungsfreiheit der Finger verbessert, war nicht zu erkennen. Das Extensionsdefizit im Fingermittelgelenk (Ar­ticulationes interphalangeales proximales), das am stärksten von der Dupuytren-Kontraktur betroffen ist, hatte zwar weniger stark zugenommen als in der Placebogruppe, es war aber nicht zurückgegangen. Außer­dem waren die Unterschiede nicht signifikant.

Im „Michigan Hand Outcomes Questionnaire“, der die Beweglichkeit, die Funktion in Alltag und Beruf, Schmer­zen, Ästhetik und Zufriedenheit beim Patienten erfragt, gab es ebenfalls keinen Trend zur Verbesserung. In der Placebogruppe haben mittlerweile 10 Patienten eine Operation an der Zielläsion durchführen lassen oder dies geplant. In der Adalimumabgruppe hat sich bisher noch kein Patient an der Zielläsion operieren lassen, 3 planen dies laut Nanchahal allerdings.

Eine Nebenwirkung der Behandlung sind die schmerzhaften Injektionen. Die Patienten gaben sie mit 8 Punk­ten auf einer Skala von 1 bis 10 an. Ein topisches Schmerzmittel, das 1/3 der Patienten vor der Injektion er­hal­ten hatte, linderte den Schmerz nicht, der aber laut Nanchahal relativ rasch nachlässt. Insgesamt 117 der 140 Patienten haben alle 4 Injektionen durchführen lassen.

Schwere Nebenwirkungen sind in der Studie nicht aufgetreten. Es kam allerdings bei 80 % der Patienten zur Bildung von Antikörpern gegen Adalimumab, die allerdings die Wirkung weiterer Injektionen nicht abge­schwächt haben. Es bleibt abzuwarten, ob es zu einer Phase-3-Studie kommt, die die Voraussetzungen für eine Zulassung schaffen könnte. © rme/aerzteblatt.de

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