Neuer antifibrotischer Ansatz bei Leberentzündung entdeckt

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Hannover – Der Rezeptor P2Y14 ist ein wichtiger Vermittler zur Aktivierung hepa­tischer Sternzellen bei fibrotischen Prozessen in der Leber. Bei chronischen Lebererkrankungen stellen fibrotische Prozesse immer noch eine therapeutische Herausforderung dar.

Krankmachende Reize wie beispielsweise chronischer Alkoholkonsum, Infektion mit Hepatitisviren, aber auch Medikamente oder eine Fettleber begünstigen den Zelltod von Hepatozyten. Infolge dessen werden Entzün­dungsreaktion auslöst, die mit Fibrogenese der Lebersternzellen (Hepatic Stellate Cells, HSC) einher gehen können.

HSC befinden sich in den Blutgefäßwänden in unmittelbarer Nähe zu den Hepato­zyten, wo sie in Ruhephase vor allem Vitamin A speichern. Werden sie jedoch aktiviert, bilden sie sich zu Myofibroblasten um und produzieren krankhaft viel Bindegewebe.

Welche Signalwege an dieser Aktivierung beteiligt sind, haben nun Forscher von der Medizinischen Hoch­schule Hannover (MHH) weiter aufgeklärt und damit einen neuen Ansatz gefunden, die Aktivierung von HSC zu senken und die damit verbundene Entwicklung von Leberfibrose zu verringern (Science Translational Medicine, 2022; DOI: 10.1126/scitranslmed.abe5795)

„Wir haben uns angeschaut, welche Stoffe beim Zelltod von Hepatozyten freigesetzt werden und wie diese Moleküle genau mit der Fibrosebildung zusammenhängen“, erläuterte Erstautor Ingmar Mederacke, Ge­schäftsführender Oberarzt an der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der MHH.

Das Forscherteam fand heraus, dass beim Zelltod der Hepatozyten bestimmte gespeicherte, aktivierte Mo­nosaccharide, wie UDP-Glucose und UDP-Galactose freigesetzt werden. Diese können als Liganden passgenau an den Rezeptor namens P2Y14 binden. „Den P2Y14-Rezeptor haben wir vor allem in den Lebersternzellen gefunden“, ergänzte der Mediziner.

In präklinischen Experimenten am Mausmodell wurde dieser Signalweg zwischen P2Y14-Liganden und -Rezeptor weiter analysiert. Eine vermehrte Freisetzung dieser aktivierten Monosaccharide führte zur Aktivie­rung von HSC. Eine Inaktivierung bzw. Ausschalten des P2Y14-Rezeptors verringerte dagegen die Fibro­se­bildung.

„Auch in menschlichen hepatischen Sternzellen konnten wir den P2Y14-Rezeptor mit Hilfe spezieller Anti­körper nachweisen“, schilderte Mederacke. P2Y14 wurde auch in menschlichen HSCs exprimiert und lag in klinischen zirrhotischen Leberproben erhöht vor, was darauf hindeutet, dass diese Ligand-Rezeptor-Inter­aktion auch die Fibrose beim Menschen fördern kann.

Die Entdeckung könnte ein wichtiger Schritt zu einer antifibrotischen Therapie sein, so die Einschätzung der Studienautoren. Für zukünftige Untersuchungen wäre es denkbar, wenn ein Antagonist gefunden wird, der den P2Y14-Rezeptor blockiert und so die Entstehung von Leberfibrose vermindert. © cw/aerzteblatt.de