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Medizin

Neue Rezeptor­indungsstellen für GPCR-gerichtete Medikamente entdeckt

Montag, 20. Juni 2022

/k_e_n, stock.adobe.com

Marburg – Computergestützte Analysen haben 9 weitere potenzielle Bindungs­stellen für künftige Medikamente an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) identifiziert.

Fast 1/3 der rezeptpflichtigen Arzneimittel sind gegen GPCR gerichtet. Mit über 1.000 verschiedenen transmembranären Rezeptoren bilden GPCR eine sehr große Proteinfamilie. Hierzu zählen zum Beispiel Rhodopsin-ähnliche-, Sekretin- und metabotrope Glutamate/Pheromone-GPCR.

GPCR-Proteine leiten zahlreiche Signale (z.B. Licht-, Geruchs- und Geschacksreize), der Endozytose, Exozytose, Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Entzündungs­prozesse von der Außenseite (z.B. Hormonvermittelt: Adrenalin oder Glucagon oder per Neurotransmitter, wie Serotonin und Acetylcholin) in das Innere weiter.

„Um die Proteine zu blockieren oder zu stimulieren, benötigt man Wirkstoffe, die genau in eine der zahlreichen Bindungstaschen der Proteine passen“, erläuterte Studienautor Peter Kolb, pharmazeutischer Chemiker von der Philipps-Universität Marburg.

Um ganz gezielte Ansätze zu finden und Nebenwirkungen zu reduzieren wurde computergestützt nach weiteren Bindestellen bei 113 verschiedenen GPCR-Proteinen gesucht. Der Forschungsverbund GLUE (GPCR Ligands for Underexplored Epitopes) entwickelte dafür einen bestimmten Algorithmus, der die Bindungsaffi­nitäten und -spezifität von kleinen Molekülen an unterschiedliche Stellen dieser Proteine simulierte.

Die in Nature Communications publizierten Analysen (2022; DOI: 10.1038/s41467-022-29609-6) bestätigten alle zuvor identifizierten Bindungs­taschen und identifizierten neun weitere, die potenziell als Zielstrukturen von Medikamenten dienen können.

Experimentelle Untersuchungen am Beispiel von 2 der neuen Bindungstaschen bestätigen, dass diese Proteinabschnitte eine ausschlaggebende Funktion für die Aktivität von GPCR-Proteinen besitzen.

Die Studie stellt die derzeit umfassendste Analyse zu GPCR-Bindungstaschen dar. „Unsere Ergebnisse sollen es leichter machen, Bindungspartner für die neu gefun­denen Kopplungsstellen zu finden, um so die Aktivität von gesundheitsrelevanten GPCR-Proteinen zu steuern“, sagte Kolb.

Die Simulationen berücksichtigten verschiedene Rezeptorabschnitte, die trans­mem­bran- sowie intra- und extrazelluläre Domänen umfassen. Die Analyse basierte auf starre Rezeptorstrukturen, für das Ligandendesign müssen aber auch Konforma­tionsänderungen berücksichtigt werden, geben die Studienautoren zu bedenken. © cw/aerzteblatt.de

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