HIV: Capsidinhibitor bei multiresistenten Infektionen wirksam

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New York – Der experimentelle Wirkstoff Lenacapavir, der als erster die Bildung des HIV-Capsids behindert, hat in einer Phase-3-Studie die Viruslast von Patienten gesenkt, die gegen mehrere andere antiretrovirale Wirkstoffe resistent waren und unter ihrer bisherigen Behandlung keine ausreichende Virussuppression erreicht hatten.

Nach den im New England Journal of Medicine (NEJM, 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2115542) publizierten Ergebnissen muss auch mit der Entwicklung von Resistenzen gegen Lenacapavir gerechnet werden, die jedoch bisher ohne Einfluss auf die Wirksamkeit blieben.

Die Ergebnisse waren bereits im Februar auf der Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2022) vorgestellt worden.

Resistenzen gefährden nicht nur den Einsatz von Antibiotika bei bakteriellen Infek­tionen. Auch Viren können sich durch Mutationen dem Zugriff von Virustatika entziehen. Besonders deutlich ist dies bei dem HI-Virus.

Es gibt mittlerweile Resistenzen gegen alle 4 Hauptwirkstoffklassen (nukleosidische und nicht-nukleosidische Reversetranskriptaseinhibitoren, Proteaseinhibitoren und Integraseinhibitoren) und auch Entryinhibitoren sind bereits betroffen. Die WHO rät deshalb vor Therapiebeginn zur Resistenzbestimmung. Über kurz oder lang werden neue Wirkstoffe benötigt.

Capsidinhibitoren sind hier ein vielversprechender Ansatz, da sie die Virusrepli­kation an einer neuen Stelle hemmen. Das Capsid ist eine aus Proteinen zusammengesetzte Kapsel. Beim HI-Virus enthält sie die Virus-RNA und die für die Integration in die Zellen-DNA notwendigen Enzyme.

Der Capsidinhibitor Lenacapavir (GS-6207) verhindert einmal, dass das Capsid sich nach einer Infektion im Zellkern auflöst und seinen Inhalt freigibt. Zum anderen wird auch die Produktion neuer Capside behindert.

Lenacapavir ist bereits in sehr niedriger Konzentration wirksam und relativ gut verträglich. Dies ermöglicht längere Dosierungsintervalle von 1 Mal wöchentlich bei oraler Gabe und bis zu 6 Monate bei einer subkutanen Applikation. Lenacapavir ist deshalb auch ein interessanter Wirkstoff für die Präexpositionsprophylaxe.

In der CAPELLA-Studie wurde Lenacapavir zur HIV-Therapie bei Patienten eingesetzt, die resistent gegen mindestens 2 Wirkstoffe aus mindestens 3 der 4 Hauptwirk­stoffklassen waren und bei denen die Viruslast auf 400 Kopien/ml angestiegen war. An der Studie nahmen 2 Kohorten teil.

In der 1. Kohorte wurden 36 Patienten im Alter von 24 bis 71 Jahren zunächst auf eine orale Behandlung mit Lenacapavir oder Placebo an den Tagen 1, 2 und 8 randomisiert. Die Patienten nahmen in dieser Zeit zusätzlich ihre früheren Medikamente ein, die nicht mehr in der Lage waren, die HIV-Replikation zu verhindern.

Der primäre Endpunkt war ein Rückgang der Viruslast um 0,5 log10-Einheiten am Tag 15. Dieses Ziel wurde in der Lenacapavirgruppe bei 21 von 24 Patienten (88 %) erreicht gegenüber 2 von 12 Patienten (17 %) in der Placebogruppe. Der Unterschied von 71 %-Punkten war nach den Berechnungen von Sorana Segal-Maurer vom NewYork-Presbyterian Queens-Hospital mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 35 bis 90 %-Punkten statistisch signifikant.

Beide Gruppen setzten danach die Behandlung mit Lenacapavir bis zur Woche 52 fort. Das Mittel wurde jetzt alle 6 Monate subkutan gegeben (nach einer oralen Initialtherapie in der früheren Placebogruppe).

In der Kohorte 2 wurden alle 36 Patienten „open label“ mit Lenacapavir behandelt (zusätzlich zu den früheren Medikamenten).

In Woche 26 hatten in der 1. Kohorte 81 % der Patienten und in der 2. Kohorte 83 % der Patienten eine Viruslast von weniger als 50 Kopien pro Milliliter erreicht, einem zentralen sekundären Endpunkt der Studie. In dieser Zeit stieg die CD4-Zahl um 75 und 104 Zellen/mm3 an, was eine allmähliche Erholung der Immunabwehr anzeigt.

Laut Segal-Maurer kam es unter der Therapie mit Lenacapavir zu keinen schwer­wiegenden Komplikationen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Lokalreaktionen an der Injektionsstelle (62 %) sowie Nausea (12 %), Obstipation (11 %) und Diarrhö (11 %).

In beiden Kohorten entwickelte sich während der Erhaltungsphase bei 8 Patienten eine Resistenz. Sie trat meist frühzeitig auf, was die Früherkennung und eine Anpassung der Therapie erleichtern könnte.

Der Hersteller darf aufgrund der Ergebnisse auf eine Zulassung hoffen. Er prüft derzeit den Einsatz von Lenacapavir in einer Phase-2-Studie (CALIBRATE) zur Ersttherapie. In einer weiteren Phase-3-Studie wird Lenacapavir in der Präexpositionsprophylaxe erprobt. © rme/aerzteblatt.de