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Medizin

Niemann-Pick, AADC-Mangel und Progerie: Erste Therapien für 3 seltene Erkrankungen vor der Zulassung

Donnerstag, 26. Mai 2022

/Production Perig, stock.adobe.com

Amsterdam – Die europäische Arzneimittelagentur EMA hat den Weg für Medikamente freigemacht, die erstmals eine Behandlung des Morbus Niemann-Pick (Typ A und B), des aromatischen-L-Aminosäure-Decarboxylase-(AADC-)Mangels und der Progerie ermöglichen. Das Votum des Humanarzneimittelaus­schuss (CHMP) muss noch durch die Europäische Kommission bestätigt werden, was in Kürze erfolgen dürfte.

Auslöser der Typen A und B des Morbus Niemann-Pick sind Mutationen im SMPD1-Gen, das das Enzym Sphingomyelinase 1 kodiert. Die beiden Typen werden heute als „Mangel an saurer Sphingomyelinase“ (ASMD) bezeichnet (der Typ C von Niemann-Pick ist auf einen anderen Gendefekt zurückzuführen).

Die Folge des ASMD ist eine Akkumulation von Sphingolipiden in den Lysosomen, die die normale Funktion der Zellen stören. Betroffen sind alle Organe, vor allem aber Leber, Nieren, Lungen und Gehirn. Beim Typ A fällt die Enzymproduktion vollständig aus. Erste Symptome zeigen sich im Alter von wenigen Monaten. Unbehandelt sterben die meisten Kinder in den ersten Lebensjahren.

Beim Typ B ist eine Restfunktion des Enzyms vorhanden, von ihrem Ausmaß hängt der Schweregrad ab. Die mittlere Lebenserwartung für Typ B-Patienten beträgt 17 Jahre.

Derzeit gibt es keine zugelassenen Arzneimittel, die das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten können. Dies scheint jetzt im begrenzten Maße durch die regelmäßige Gabe des Enzyms Olipudase alfa (Xenpozyme®) möglich zu sein. Der CHMP der EMA stützt seine Empfehlung auf die Ergebnisse aus 3 klinischen Studien.

Die 1. war eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Zulassungsstudie mit 36 ​​erwachsenen Patienten mit ASMD Typ B oder Typ A/B. Die 2. war eine einarmige Studie mit 20 Patienten (4 Jugendliche, 9 Kinder, 7 Säuglinge/Kleinkinder). In beiden Studien kam es zu einer Verbesserung der Lungenfunktion und zu einer Verringerung des Milz- und Lebervolumens, was nach Einschätzung des CHMP auf einen relevanten klinischen Nutzen hindeutet.

Eine zusätzliche Langzeit-Follow-up-Studie prüft derzeit Sicherheit und Wirksamkeit über eine längere Behandlungsdauer. Insgesamt wurden 67 ASMD-Patienten (47 Erwachsene, 20 pädiatrische Patienten) in das klinische Programm aufgenommen.

Die Nebenwirkungen von Olipudase alfa waren laut CHMP im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und in den meisten Fällen kontrollierbar. Am häufigsten kam es zu Infektionen, infusionsbedingten Reaktionen oder Magen-Darm-Beschwerden.

Der AADC-Mangel wird durch Mutationen im DDC-Gen ausgelöst, das die aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase kodiert. Das Enzym katalysiert den letzten Schritt in der Biosynthese der Neurotransmitter Serotonin und Dopamin.

Die Folge des Enzymmangels ist eine verminderte Aktivität von Serotonin und Dopamin. Die Erkrankung ist in den meisten Ländern sehr selten. Die Häufigkeit wird mit 1:180.000 angegeben. In Taiwan erkrankt aufgrund einer „founder mutation“ eines von 32.000 Kindern.

Die Kinder sind bei der Geburt unauffällig. In den ersten Lebensmonaten kommt es zu Bewegungsstörungen mit Hypo- oder Akinesie und einem verminderten Muskeltonus (Hypotonie). Typisch für die Erkrankung sind unwillkürliche Aufwärtsbewegungen der Augen (okulogyre Krisen). Die Lebenserwartung ist verkürzt. Viele Kinder sterben vor dem 10. Geburtstag, einige erreichen das Erwachsenenalter. Die Behandlung erfolgte bisher nur symptomatisch.

Die neue Behandlung, Eladocagene exuparvovec (Upstaza®), ist eine Gentherapie. In einer stereotaktischen Operation werden Adenoviren in bestimmte Hirnareale (Putamen und Substantia nigra) injiziert. Die Viren infizieren die Nervenzellen und legen eine intakte Version des AADC ab. Die einmalige Behandlung soll die Nervenzellen lebenslang in die Lage versetzen, das fehlende Enzym zu produzieren und damit den Mangel an Dopamin und Serotonin zu beheben.

Grundlage der Zulassungsempfehlung sind die Ergebnisse aus 3 Studien mit 28 Kindern im Alter zwischen 18 Monaten und 8 Jahren und 6 Monaten mit schwerem AADC-Mangel. Bei den Patienten kam es im Verlauf von 12 Monaten zu einer signifikanten Verbesserung der motorischen Fähigkeiten. Auch die kognitiven und sprachlichen Kompetenzen der Kinder verbesserten sich und das Körpergewicht nahm zu. Ein Anstieg der Homovanillinsäure, einem Abbauprodukt von Dopamin, im Liquor und die Markierung von Dopamin in der Positronenemissionstomografie (PET) bestätigte die Wirksamkeit der Behandlung.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren eine erhöhte Körpertemperatur (Pyrexie) und unwillkürliche, unregelmäßige Bewegungen (Dyskinesie), die sich häufig mit der Zeit bessern. Die Mehrzahl der berichteten Nebenwirkungen war leicht oder mittelschwer.

Das Hutchinson-Gilford-Syndrom (HGPS) ist die seltenste der 3 Erkrankungen. Die Prävalenz wird auf 1:4 Mio. Geburten geschätzt. Weltweit sollen etwa 200 bis 250 Kinder mit HGPS leben. Ursache der Erkrankung ist eine Punktmutation im Gen LMNA. Es enthält die Information für das Protein Lamin A/C, einem Bestandteil der Kernmembran. Die Folge ist vermutlich eine vermehrte Schädigung der DNA durch freie Radikale oder andere normale Bestandteile der Zellen, vor denen der Zellkern normalerweise durch die Kernmembran geschützt ist.

Die Kinder sind bei der Geburt unauffällig, erkranken jedoch schon bald an schweren Wachstumsstörungen. Das fehlende subkutane Fettgewebe, eine dünne Haut und die unvollständige Bildung von Haaren, Fingernägeln und Zähnen verleihen den Kindern ein greisenhaftes Aussehen, was zu der Bezeichnung Progerie geführt hat. Tatsächlich sterben die Patienten oft bereits im Kindes- und Jugendalter infolge einer beschleunigten Atherosklerose an einem Herzinfarkt oder Schlaganfall.

Die neue Behandlung besteht in der Einnahme von Lonafarnib. Der ursprünglich zur Krebstherapie entwickelte Farnesyltransferaseinhibitor kann in den Zellen die Bildung und Akkumulation eines defekten Proteins verhindern, was die Kernmembran offenbar stabilisiert.

Der Wirkstoff wurde in den USA bereits im November 2020 als Zokinvy® zugelassen. Grundlage waren damals und jetzt die Ergebnisse aus 2 Studien, in denen Lonafarnib das Sterberisiko bei Kindern mit HGPS senkte. Lonafarnib verlängerte das Leben von Kindern und jungen Erwachsenen mit HGPS nach Angaben des Herstellers um durchschnittlich 4,3 Jahre. Die CHMP ist zurückhaltender und geht nur von einem Gewinn von einem halben Lebensjahr aus.

Die Behandlung erfolgt durch die 2 Mal tägliche Einnahme von Lonafarnib. Bei den meisten Patienten kommt es während der ersten 4 bis 6 Behandlungsmonate zu mittelschweren oder schweren Nebenwirkungen. Am häufigsten sind Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Infektionen der oberen Atemwege, verminderter Appetit und Kopfschmerzen.

Die Zulassung erfolgt laut CHMP „unter außergewöhnlichen Umständen“, da es für die Kinder keine andere Behandlungsmöglichkeit gibt. © rme/aerzteblatt.de

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